194870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-karbonil-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194870 amido] -4- (metoxi-karbonil-2-oxo-azetidin-1 - -szulfonsav-nátriumsót kapunk. IR-spektruma (v!^,«h’); 3350, 1770, 1670, 1620. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 3,48 és 3,62 (3H, mindkettő s, COÓCH3), 4,36 és 4,40 (IH, mindkettő d, J= =5 Hz, C4—H), 5,0—5,5 (2H, m, —CHCON és C3—H), 5,66 (2H, br.s, CONH2), 6,32 és 6,34 (1H, mindkettő s, CV képletű csoport, 6,86 (2H, br.s, NH2). 65 112. Példa 60 mg cisz-3- [DL-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-ammónio-acetamido] -4-(metoxi-karbonil )-2-oxo-azetidin-l-szu!fonát, 45 mg diizopropil-etil-amin, 1 ml diklór-metán és 3 ml aceton elegyét jeges hűtés közben keverjük, és 77 pl l-(klór-formil)-2,3-dioxo-4-etil-l,4- -piperazint, majd 1 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 30 percen át erőteljesen keverjük, majd a szerves oldószert vákuumban elpároljuk. A maradékot előbb Amberlite ÍR—120 (Na+-alakú), azután Amberlite XAD—II, végül pedig Sephadex LH—20 oszlopon kromatografáljuk, eluensként vizet alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és fagyasztva szárítással çisz-3- [DL-2- (2-amino-4-tiazolil) -2- (2,3- -dioxo-4-etil-l ,4-piperazin-1 -il -kar boni 1-amino ) -acetamido] -4- (metoxi-karbonil) -2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapunk. IR-spektruma (v^cm'V 3400, 1780, 1720, 1680, 1620. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 1,10 (3H, t, J=7 Hz, CH3CH2-), 3,45-3,62 (3H, mindkettő s, COOCH3), 3,2— 4,2 (4H, m,-CH2CH2-), 4,37 és 4,43 (1H, mindkettő d, J=5 Hz, C4—H), 5,0—5,5 (1H, m, C3—H), 5,38 (1H, d, J=8 Hz, -CHCON), 6,50 és 6,52 (1H, mindkettő s, CV képletü csoport), 8,72 és 8,92 (1H, mindkettő d, J=8 Hz, -CONH-C3), 9,52 és 9,56 (1H, mindkettő d, J=8 Hz, NCONH) 113. Példa 2 ml acetonitrilben 40 mg cisz-3-[DL-2- (2-amino-4-tiazolil) -2-ammónio-acetamido] -4- (metoxi-karbonil) -2-oxo-azetidin -1 - -szulfonátot szuszpendálunk, a szuszpenziót jeges hűtés közben keverjük, majd 150 pl ecetsav-hangyasav vegyes anhidridet adunk hozzá. Az elegyet 5 percen át keverjük, majd 20 mg nátrium-hidrogén-karbonát 2 ml tér fogatú, vizes oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 30 percen át keverjük, és ezután eredeti térfogatának harmadára pároljuk. A maradékhoz 1 mól nátrium-hidrogén-karbonát 1 ml térfogatú oldatát adjuk és a keletkező elegyet Amberlite XAD—II, majd azután Sephadex LH—20 oszlopon kromatografáljuk, eluensként vizet alkalmazva. A kívánt termékét tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és fagyasztva szárítással cisz-3- fDL-2-(2-amino-4-tiazolil) -2-formamido-acetamido] -4-- (metoxi-karbonil) -2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapunk. IR-spektruma (v£L«*,M): 3400, 1780, 1670, 1620. NMR-spektruma (D20, ppm): 3,63 és 3,74 (3H, mindkettő szingulett, COOCH3), 4,89 és 4,93 (1H, mindkettő d, J=6 Hz, C4—H), 5,38 és 5,56 (1H, mindkettő d, J=6 Hz, C3—H), 5,44 (1H, s, —CH=), 6,70 és 6,72 (1H, mindkettő s, CV képletű csoport), 8,17 és 8,19 (1H, mindkettő s, NCHO). 114. Példa 1 ml acetonitril és 0,5 ml dimetil-acetarníd elegyében 40 mg cisz-3- [DL-2- f2-amino 4-tiazolil)-2-ammónio-acetamidoJ -4- (metoxi-karbonil) -2-oxo-azetidin -1 - szulfonátot szuszpendálunk, majd —20°C-on keverés közben 50 pól metán-szulfonil-kloridot és 100 pl diizopropil-etil-amint adunk a szuszpenzióhoz. Aí elegyet ezen a hőfokon 10 percen át, majd 0 C°-on 20 percen át keverjük. A reakcióelegyet ezután —50 C°-ra hűtjük, dietil-étert adunk hozzá (3X30 ml) és rázzuk. A keletkező olajos csapadékot elkülönítjük és 5 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot előbb Amberlite IR—120 (Na+-a!akú), majd Amberliíe XAD—II oszlopon kromatografáljuk, eluensként vizet alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és fagyasztva szárítással cisz-3- fDL-2-(2- -amino-4-tiazolil) -2- (metán-szulfonil-amino) - -acetamidoj -4- (metoxi-karbonil)-2-oxo-azetidin-1-szulfonsav-nátriumsót kapunk. IR-spektruma (vwm>. 3400, 1780, 1690, 1630. NMR-spektruma (D20, ppm): 3,03 és 3,06 (3H, mindkettő s, CH3S02), 3,76 és 3,65 (3H, mindkettő s, COOCH3), 4,91 és 4,94 (1H, mindkettő d, J=6 Hz, C4—H), 5,12 (1H, br.s, CHCON), 5,41 és 5,56 (1H, mindkettő, d, J=6 Hz, C3—H), 6,80 (1H, br.s, CV képletű csoport). 115. Példa 3 ml acetonitrilben 80 mg cisz-3- [DL-2-- (2-ainino-4-tiazolil) -2-ammónio-acetamido] - -4- (metoxi-karbonil) -2-oxo-azetidin-1 -szulfonátot szuszpendálunk, jeges hűtés és keverés közben 38 pl benzoil-kloridot, majd 1 ml 1 N nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 10 ml vizet és 15 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az elegyet rázzuk, a vizes fázist elválasztjuk és Amberlite XAD—II oszlopon kromatografáljuk, eluensként vizet alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és fa-66 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 34
