194870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-karbonil-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

ÇH2CH3), 4,60 (1H, d, J=6 Hz, C4— —H), 4,64 (2H, q, J=15 Hz,

OCH2CO), 5,48 (1 H, dd, J=6 Hz, 9 Hz, C3—H), 6,59 (1H, s, CV képletű csoport), 7,12 (2H, br.s, NH2). Elemzési eredmények a C|4H16N5NaO10S2. 2H O képletre^

számított: C%=31,29, H%=3,75, N% = 13,03; talált: C%=31,38, H%=3,65, N% = 12,95.

107. Példa

3 ml száraz N,N-dimeti!-formamidban 630 mg transz-3-(2- [2-(klór-acetamido) -4- -tîazolil] -2- (metoxi-imino) -acetamido}-4-- (acetoxi-metil) -2-oxo-azetidint (szín-izomer) oldunk. Az oldatot —78 C°-ra hűtjük és 1,69 mól kéntrioxid-N,N-dimetil-formamid komplex 2,68 ml térfogatú oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 4 C°-on 12 órán át állni hagyjuk, majd 0 C°-on, hűtés közben 358 mg piridint és azután 40 ml dietil-étert adunk hozzá. A felülúszót elöntjük és a csapadékot háromszor 30 ml éterrel mossuk. Az éter eltávolítása után a maradékhoz 10 ml vizet és 20 ml Dowex 50W Na+-alakú gyantát adunk és az elegyet két órán át keverjük. A gyantát kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és Amberlite XAD—II oszlopon kromatografáljuk. Az eluátum fagyasztva szárításával transz-3-(2- [2- (klór-acetamido) -4- -tiazolil] -2- (metoxi-imino) - acetamido}-4-- (acetoxi-metil) -2-oxo-azetidin-l -szulfonsavnátriumsót (szín-izomer) kapunk.

IR-spektruma (vl^,cm') : 3450, 1765, 1730, 1640, 1540, 1250, 1040.

NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 2,04 (3H, s, COCH3), 3,90 (3H, s,

NOCH3), 4,35 (2H, s, C1CH2),

4,77 (1H, dd, J=3 Hz, 8 Hz, C3—H),

7,39 (1H, s, CV képletű csoport), 9,45 (1H, d, J=Hz, C8— NH).

Elemzési eredmények a C,4Hl5ClN5Na09S2. ,H20 képletre:

számított: C%=31,26, H%=3,19, N% = 13,02- talált: C% =31,60, H%=3,41, N% = 12,91.

108. Példa

All. példa szerinti módon eljárva transz-3- [2- (2-amino-4-tiazolil) -2- (metoxi-imino) - -acetamido] -4- (acetoxi-metil) -2-oxo-azetidin -1-szulfonsav-nátriumsót (szín-izomer) állítunk elő.

IR-spektruma (v^o*f): 3420, 1765, 1730, 1660, 1530, 1245, 1050.

NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 2,01 (3H, s, COCH3), 3,83 (3H, s,

NOCH3), 4,76 (1H, dd, J=3 Hz, 8 Hz, C3—H), 6,70 (1H, s, CV képletű csoport), 7,16 (1H, br.s, NH2), 9,30 (1H, d, J=8 Hz, C3—NH).

Elemzési eredmények a C12Hl4N5Na08S2.

. I 1/2 H20 képletre:

számított: C%=30,64, H%=3,64, N% = 14,89; talált: C% =30,66, H%=3,65, N% = 14,94.

63

109. Példa

A 2. példa szerinti eljárással kapott, fagyasztva szárított cisz-3- [2- (2-amino-4-tiazolil) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -4- (metoxi-karbonil) -2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsó (szín-izomer) 300 mg-ját 3 ml vízben oldjuk, az elegyet keverjük amíg kristálykiválás okozta fehéres zavarosodást nem észlelünk. Az elegyet hűtve, éjszakán át állni hagyjuk, majd 10 ml etanol hozzáadása után további három órán át hütjük. A keletkező kristályos csapadékot szűréssel kinyerjük, majd szárítjuk és így 241 mg színtelen kristályt kapunk, amely a fentebb említett vegyület monohidrátja.

Olvadáspont: 235—245°C (bomlik).

IR-spektruma (v^cw') : 1785, 1750, 1690.

Elemzési eredmények a CnH,2N5Na08S2.H20 képletre:

számított: C%=29,53, H%=3,15, N% = 15,66 talált: C%=29,48, H%=3,13, N% = 15,54

110. Példa

3 mil N sósavban 86 mg cisz-3- [2- (2- -amino-4-tia zol il) -2- (metoxi-imino) - acetamido] -4 - (metoxi-karboniI) - 2-oxo-azetidin -1 - -szulfonsav-nátriumsót (szín-izomer) oldunk és az oldatot jeges hűtés közben keverjük, majd egy adagban 500 mg cinkport juttatunk bele. Az elegyet 5 percen át keverjük, azután szűrjük. A szűrletet Amberlite XAD—II oszlopon kromatografáljuk, eluensként vizet használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és fagyasztva szárítással cisz-3- ]DL-2- (2-amino-4-tiazolil) -2-ammonio-acetamido] -4- (metoxi-karbonil)-2-oxo-azetidin-1 -szulfonátot kapunk.

IR-spektruma (ví^cm*): 3400, 1775, 1750, 1690.

NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 3,44 és 3,66 (3H, mindkettő s, COOCH3), 4,44 és 4,47 (1H, mindkettő d, J= =5 Hz, C4—H), 4,67 és 4,77 (1H, mindkettő s, —CHCO), 5,40 és 5,26 (1H, mindkettő dd, J=5 Hz és 9 Hz, C3—H), 6,54 és 6,60 (1H, mindkettő s, CV képletű csoport), 7,10 és 7,15 (2H, mindkettő br.s, NH2), 8,7— 9,4 (1H, br.s, CONH).

111. Példa

A 110. példában leírtak szerint járunk el a cinkporos redukciót követő szűrésig. A szűrlethez 500 mg nátrium-cianátot adunk, és az elegyet 45 C°-on 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet jéggel hütjük, IN sósavval pH 1-re savanyítjuk, majd 1 N nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közömbösítjük (pH 7). Az elegyet előbb Amberlite XAD—II, azután Sephadex LH—20 oszlopon kromatografáljuk, eluensként vizet alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és fagyasztva szárítással cisz-3- [DL-2- (2- -amino-4-tiazolil) -2- ( karba moil-amino ) -acet-64

33

194870

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65