194870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-karbonil-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19487Q 8,17 (2H, d, J=9 Hz, ArH), 9,48 (1H, d, J=9 Hz, C3—NH). Elemzési eredmények a C17H15N6NaO10S2. ,2H20 képletre: számított: C%=34,82, H%=3,27, N% = 14,33 talált: C%=34,74, H%=3,26, N% = 14,28 58. Példa 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében 155 mg cisz-3-12- (2-amino-4-tiazolil) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -4- (4-nitro-benziloxi-karbonil)-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsót (szín-izomer) oldunk. Az oldathoz 145 mg 10%-os palládium-szén katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, normál nyomáson, keverés közben katalitikus redukciónak vetjük alá. Három óra múlva 25 mg nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml térfogatú vizes oldatát adjuk a reakcióelegyhez. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet etil-acetáttal mossuk, majd vákuumban töményítjük. A koncentrátumot Amberlite XAD—II gyantán oszlopkromatografálással tisztítjuk, és az eluátum fagyasztva szárításával cisz-3- [2- -(2-amino-4-tiazoIil)-2-(metoxi-imino)- acetamido] -4-karboxi-1 -szulfo-2-oxo-azetidin-dinátriumsót (szín-izomer) kapunk. IR-spektruma (\wc*f1): 1760, 1660, 1605, 1270, 1050. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 3,82 (3H, s, NOCH3), 4,17 (1H, d, J= =6 Hz, C4—H), 5,12 (1H, dd, J= =6 Hz, 9 Hz, C3—H), 7,10 (1H, s, CV képletű csoport), 7,13 (2H, br.s, NH2), 8,62 (1H, d, J=9 Hz, C3— —NH). Elemzési eredmények a C10H9N5Na2O8S2. .3 1/2 H20 képletre: számított: C%=24,00, H%=3,22, N% = 14,00, talált: C%=24,00, H%=3,14, N% = 13,86. 59. Példa 7 ml N,N-dimetil-formamidban feloldunk 462 mg cisz-3-12- 12- (klór-acetamido) -4- -tiazolil]-2-(metoxi-karbonil-metil-oxi-imino) - acetamido}-2-oxo-azetidin-4-karbonsav-metil-észtert (szín-izomer) és —78 C9-ra hűtjük, majd kéntrioxid-N,N-dimetil-formamid komplex (3 mmól) oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 4 C°-on 18 órán át keverjük, majd piridint (3 mmól) adunk hozzá és további egy órán át keverjük. 100 ml dietil-éter hozzáadására kristályos csapadék válik ki. Az anyalúgot elöntjük, a kristályokat kétszer 30 ml éterrel mossuk, majd 10 ml vízben feloldjuk. Az oldathoz 23 ml Dowex 50W Na+-alakú gyantát adunk és az elegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük. A gyantát kiszűrjük és a szűrlethez 300 ml vizet adunk. A keletkező szuszpenziót Amberlite XAD—II oszlopra visszük fel. Az oszlopot 350 ml vízzel átmossuk, majd az elúciót 15%-os etanollal végezzük. Az eluátumot (200 ml) vákuumban bepároljuk, majd fa43 gyasztva szárítjuk, és így 420 mg színtelen pórt kapunk. Ezt a port újból kromatografáljuk Amberlite XAD—II oszlopon. Az oszlopot 1 liter vízzel átmossuk és az elúciót 100 ml 15%-os etanollal végezzük. Az eluátum vákuumban való bepárlását követő fagyasztva szárításával cisz-3-(2-12- (klór-acetamido) -4-tiazolil] -2- (metoxi-karbonil-metil-oxi-imino) - acetamido)-4-"(metoxi-kar bo nil)- 2-oxo-azetidin-1- szulfonsav-nátriumsó (szín-izomer) színtelen porát kapjuk. IR-spektruma (v^«ci»r1): 1790—1730, I68O 1550, 1055. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 3,6 (3H, s, COOCH3), 3,7 (3H, s, COOCH3), 4,4 (2H, s, ClCH2), 4,5 (1H, d, J=6 Hz, C4—H), 4,68 (2H, s, NOCH2), 5,45 (ÍH, dd, J=6 Hz, 9 Hz, C3—H), 7,3 ( ÍH, s, CV képletű csoport), 9,37 (ÍH, d, J=9 Hz, C3— —NH). Elemzési eredmények a Cl5H15ClN5NaOllS2. .2 l/2H20 képletre: számított: C%=29,58, H%=3,3l, N% = l l,50, talált: C%=29,49, H%=3,30, N% = l l,56. 60. Példa A ll. példa szerinti módon eljárva cisz-3-[2-(2-amino-4-tiazoliI)-2-(metoxi-karbonil-metil-oxi-imino) -acetamido] -4- - (metoxi-kar boni l) - 2-oxo-az éti din -1 -szül - fonsav-nátriumsót (szín-izomer) állítunk elő. IR-spektruma (v^em1) : 3300, 1790— 1730, 1670, 1610, 1530, 1055. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 3,60 (3H, s, COOCH3), 3,69 (3H, s, COOCH3), 4,49 (ÍH, d, J=6 Hz, C4—H), 4,64 (2H, s, NOCH2), 5,41 (ÍH, dd, J=6 Hz, 9 Hz, C3—H), 6,64 (ÍH, s, CV képletű csoport) 7,18 (2H, br.s, NH2)„ 9,29 (ÍH, d, J=9 Hz, C3—NH). Elemzési eredmények a Cl3H14N5NaOl0S2. ,2H20 képletre: számított: C%=29,83, H%=3,47, N% = 13,38 talált: C%=30,14, H%=3,52, N% = 13,48 61. Példa 20 ml száraz N,N-dimetil-formamidban 1,35 g cisz-3-|2- 12 - (klór-acetamido) -4- -tiazolil]-2-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-metil-oxi-imino)-acetamido)-4-(metoxi-karbonil)-2-oxo-azetidint (szín-izomer) oldunk fel és hűtés közben —78 C°-on 4,11 ml kéntrioxid-N,N-dimeti! -form amid komplex (1,69 mól) oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 4 C°-on 72 órán át keverjük, majd 0,57 ml piridint adunk hozzá és további egy órán át folytatjuk a keverést. 500 ml dietil-éter hozzáadása után az elegyet hűtőszekrényben éjszakán át állni hagyjuk. A felső, éteres fázist elöntjük és a maradékot kétszer 50 ml éterrel mossuk. 50 ml víz hozzáadására az 44 23 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
