194870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-karbonil-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
54. Példa Az 51. példa szerinti módon eljárva cisz-3- [2- (benziloxi-karbonil) -2-fenil-acetamido] -4- (metoxi-karbonil) -2-oxo-azetidin-1 - -szulfonsav-nátriumsó diasztereomer keveréket állítunk elő. IR-spektruma (v^cw1): 3400, 1780, 1750, 1536, 1450, 1260, 1060. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 3,02, 3,42 (3H, 2Xs, COOCH3), 4,36, 4,45 (1H, 2Xd, J=6 Hz, C4—H), 4,86, 4,89 (1H, 2Xs, Ph—CHE 5,12, 5,15 (2H, 2Xs, PhCÜ2), 5,1—5—4 (1H, m, C3-H), 7,34 (10 H, s, 2XPh), 9,11 (1H, d, J=9 Hz, NH). Elemzési eredmények a C2|H19N2Na09S.H20 képletre: számított: C%=48,84, H%=4,10, N%=5,42; talált: C%=48,60, H%=4,25, N%=5,62. 55. Példa 6 ml 80%-os etanolhoz 106 mg cisz-3- - [2-(benzil-oxi-karbonil) - 2-fenil-acetamido] -4- (metoxi-karbonil) -2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót, 106 mg 5%-os palládium-szén katalizátort és 16,8 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten hidrogén atmoszférában, atmoszférikus nyomáson 3,5 órán át erőteljesen keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot Amberlite XAD—II gyantán oszlopkromatografálással tisztítjuk, és az eluátum fagyasztva szárításával cisz-3- (2-karboxi-2- -fenil-acetamido)-4-(metoxi-karbonil)-l-szulfo-2-oxo-azetidin-dinátriumsó diasztereomer keveréket kapunk. IR-spektruma (v^cm’) : 3420, 1770, 1670, 1620, 1530, 1380, 1290, 1250, 1060. NMR-spektrumá (D6—DMSO, ppm) : 3,45, 3,46 (3H, 2Xs, COOCH3), 4,40 4,48 (1H, 2Xd, J=6 Hz, C4—H), 5,1-^ 5,4 (1H, m, C3—H), 5,59, 5,26 (1H, 2Xs, Ph—ÇH), 7,23 (5H, s, Ph—), 8,83 (1H, d, J=9 Hz, NH). Elemzési eredmények a C,4H19N9Na9OqS. .3 1/2H20 képletre: számított: C%=34,08, H%=3,88, N%=5,68; talált: C%=34,40, H%=4,13, N%=5,97. 56. Példa 360 mg cisz-3- (ciano-metil-karboxamido) -2-oxo- azetid in-4-kar bons a v-metil-észter 3 ml, N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 480 mg piridin-kéntríoxid komplexet adunk és az elegyet keverjük, majd szobahőmérsékleten 6 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegyhez 20 ml dietil-étert adunk, keverjük, majd az éteres fázist elöntjük. A maradékhoz újabb 10 ml étert adunk, keverjük, majd az éteres fázist elöntjük. A visszamaradó olajos anyagot 10 ml vízben feloldjuk. A vizes oldathoz 10 ml Dowex 50W Na+-alakú gyantát adunk és az ele- 22 41 gyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A gyantát szűréssel eltávolítjuk és négyszer 10 ml vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Az így nyert terméket kevés vízben feloldjuk és Amberlite XAD—II gyantán, majd Sephadex LH—20 gélen oszlopkromatografálással tisztítjuk. Az eluátum fagyasztva szárításával cisz-3-(ciano-metil-karboxamido) -4- (metoxi-karbonil) -2-oxo-azetidin- 1-szulfonsav-nátriumsót kapunk. IR-spektruma (vj^cm"' ) : 2250, 1780, 1740, 1675, 1570, 1048. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 3,64 (2H, s, CH2), 3,67 (3H, s, CH3), 4,48 (1H, d, J=6 Hz, C4—H), 5,27 (1H, d.d, J=6Hz, 9 Hz, C3—H), 9,12 (1H, d, J=9 Hz, NH). 57. Példa 341 mg cisz-3-(2- [2- (klór-acetamido) -4- -tiazolil] - 2- (metoxi-imino) -acetamido)-2- -oxo-azetidin-4-karonsav-p-nitro-benzil-észter 3 ml N,N-dimetil-formamiddai készült oldatához 258 mg piridin-kéntrioxid komplexet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 63 órán át keverjük. Az elegyhez újabb 103 mg piridin-kéntrioxid komplexet adunk és a keverést további 38 órán át folytatjuk. A reakcióelegyhez 45 ml dietil-étert adunk, majd az éteres fázist dekantálássál eltávolítjuk. Ezt a műveletet kétszer végezzük el. A visszamaradó, olajos anyagot 45 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 20 ml Dowex '50W Na+-alakú gyantát adunk és az elegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. A gyantát szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot Amberlite XAD—II gyantán oszlopkromatografálással tisztítjuk, és az eluátum fagyasztva szárításával színtelen port kapunk. A port 16 ml vízben feloldjuk, majd êè mg nátrium-monometil-ditiokarbamátot adunk hozzá keverés és jeges hűtés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd újabb 68 mg nátrium-monometil-ditiokarbamátot adunk hozzá. Az elegyet további egy órán át keverjük, majd etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist Amberlite XAD—II gyantát oszlopkromatografálással tisztítjuk, és az eluátum fagyasztva szárításával cisz-3- [2- -(2-amino-4-tiazoiil)-2 - (metoxi-imino) - -acetamido] -4- (4-nitro-benziloxi-karbonil) - -2-oxo-azetidin - 1-szulfonsav-nátriumsót IsZÍn-izomerf kapunk. IR-spektruma (v*a«cm'1) : 1770, 1750, 1670, 1610, 1280, 1050. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 3,81 (3H, s, NOCH3), 4,60 (1H, d, J = =6 Hz, C4— H), 5,26 (2H, ABq, J=14 Hz, OCH2Ar), 5,44 (1H, dd, J=6 Hz, 9 Hz, C3— H), 6,60 (1H, s, CV képletű csoport), 7,13 (2H, br.s, NH2), 7,73 (2H, d, J=9 Hz, ArH), 42 194870 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
