194870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-karbonil-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194870 éteres fázist elöntjük és újabb 50 ml étert adunk a maradékhoz. Ezt a műveletet kétszer végezzük el. A nem oldódó anyagot 5 ml vízben feloldjuk és a vizes oldatot 40 ml Amberlite IR—120 S03Na-alakű gyantával töltött oszlopon engedjük át, majd Amberlite XAD—II gyantán oszlopkromatografálással tisztítjuk. A kívánt frakciókat fagyasztva szárítjuk, majd Sephadex LH—20 gélen oszlopkromatografálással tisztítjuk. Az eluátum fagyasztva szárításával cisz-3-(lH-tetrazol-1-il-acetamido) -4- (metoxi-karbonil) -2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsót kapunk. IR-spektruma (víwxcwf1) : 3400, 1770, 1700, 1630, 1550, 1440, 1280, 1260, 1180, 1100, 1060. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 3,68 (3H, s, CH3), 4,48 (1H, d, J=6 Hz, C4—H),5,26 (2H, s, CH2), 5,29 (1H, dd, J=6 Hz, 9 Hz, C3—H), 9,30 (1H, s, CX képletű csoport), 9,31 (1H, d, J=9 Hz, NH). Elemzési eredmények a C8H9N6Na07S. .1/2H20 képletre: számított: C%=26,01, H%=3,28, N%=22,76 talált: C%=25,89, H%=3,25, N%=22,72 51. Példa Az 50. példa szerinti módon eljárva, de a reakcióidőt egy órára csökkentve cisz-(l-etil-1,4-dihidro-7-metil-4-oxo- f ,8-naftiridin-3-il- karbon il-amino) -4- (metoxi-karbonil) -2-oxo-azetidin-1-szu lfonsav-nátriumsót állítunk elő. IR-spektruma (v^cwf1) : 3450, 1770, 1660, 1615, 1540, 1500, 1450, 1370, 1260, 1060. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 1,40 (3H, t, J=7 Hz, CH2CÜ3) 2,63 (3H, s, CXI képletű csoport) 3,66 (3H, s, COOCH3), 4,57 (1H, d, J=6 Hz, C4—H), 4,58 (2H, q, J=7 Hz, CH2CH3), 5,68 (1H, dd, J=6 Hz, 9 Hz, C3—H), 7,49, 8,58 (2X1H, 2Xd, J=8 Hz, CXII képletű csoport), 8,97 (1H, s, CXIII képletű csoport), 10,45 (1H, d, J=9 Hz, NH) Elemzési eredmények a C17H17N4Na08S.H20 képletre: számított: C%=42,68, H%=4,00, N% = 11,71 talált: C%=42,62, H%=4,28, N% = 11,57 39 52. Példa 409 mg cisz-3- [2-<klór-acetiloxi)-2-fenil-acetamido] -2-oxo-azetidin-4-karbonsa v-metil-észter 2 ml N,N-dimetil-acetamiddaL készült oldatához 549 mg piridin-kéntrioxid komplexet adunk és az elegyet 70 C°-on egy órán át keverjük. Ezután 50 ml dietil-étert adunk az elegyhez, keverjük, majd az éteres fázist elöntjük. Ezt a műveletet még kétszer elvégezzük. A visszamaradó csapadékot 15 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal oldatba visszük. Az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 40 ml Amberlite IR—120 S03N—alakú gyantával töltött oszlopon vezetjük át. A kívánt frakciókat kétszer tisztítjuk Amberlite XAD—II gyantán oszlopkromatografálással, majd ezt további tisztítás követi Sephadex LH—20 gélen, oszlopkromatografálással. Az így kapott eluátum fagyasztva szárításával cisz-3- (2-hidroxi-2- - fenil-a cetami do) -4- ( metoxi-karbonil) - 2- -oxo-azetidin-szulfonsav-nátríumsó diasztereomer keverékhez jutunk. IR-spektruma (v^c-i1): 3400, 1770, 1680, 1520, 1445, 1380, 1260, 1100, 1060. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 3,44, 3,56 (3H, 2Xs, COOCH3), 4,43 4,44 (1H, 2Xd, J=6 Hz, C4—H), 4,98, 5,01 (1H, 2Xs, PhÇH), 5,31 (1H, dd, J=6 Hz, 9 Hz, C3—H), 7,32 (5H, s, Ph), 8,00, 8,33 ( IH, 2Xd, NH). Elemzési eredmények a C13H,oN9NaORS. ,1/2H20 képletre: számított: C%=40,11, H%=3,62, N%=7,02: talált: C%=39,93, H%=3,94, N%=7,19. 53. Példa 109 mg cisz-3-(D-2-szulfo-2-fenil-acetamido) - 2-oxo-azetidin-4-ka r bons a v-meti l'-észter-nátriumsó 1,5 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben 1,2 ml kéntrioxid-N,N-dimetil-formamid komplexet (1,2 M) adunk és az elegyet 5 C°-on 24 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyhez 0,5 ml piridint adunk, az elegyet 5 percen át keverjük, majd 30 ml dietil-étert adunk hozzá. Az éteres fázist elöntjük, újabb 30 ml étert adunk a maradékhoz, majd az éteres fázist megint elöntjük. A viszszamaradó csapadékot feloldjuk 2 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban és az oldatot Amberlite IR—120 S03Na-alakú gyantából készült oszlopon vezetjük át. Ezután az eluátumot Amberlite XAD—II gyantán és Sephadex LH—20 gélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, majd fagyasztva szárítással cisz-3- ÍD-2-szul fo-2-fpn il - -acetamido) -4- (metoxi-karbonil) - 1-szulfo-2-oxo-azetidin-dinátriumsó diasztereomer keverékhez jutunk. IR-spektruma (v£a*W'): 3450, 1770, 1680, 1535, 1440, 1290, 1250, 1100, 1055. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 3,42, 3,66 (3H, 2Xs, COOCH3) 4,39 4,42 (1H, 2Xd, J=6 Hz, C4—H), 4,50, 4,54 (1H, 2Xs, Ph—ÇH), 5,2—5,5 (1H, m, C3—H), 7,1—7,6 (5H, m, Ph—), 8,87, 8,96 (1H, 2Xd, J=9 Hz, NH). Elemzési eredmények a C|3H12N2Na2Ol0S2. .4 1 /2H20 képletre: számított: C%=28,52, H%=3,87, N%=5,12; talált: C%=28,64, H%=3,61, N%=5,00. 40 21 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
