194870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-karbonil-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194870 NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 3,61 (3H, s, COOCHg), 4,46 (1H, d, J= =6 Hz, C4—H), 5,17 (1H, dd, J= =6 Hz, 9 Hz, C3—H), 5,73 (1H, d, J=7,5 Hz, CVIII képíetű csoport). Elemzési eredmények a C20H24N5NaO10S2.H2O képletre: számított: C%=40,06, H%=4,37, N% = 11,68 talált: C%=39,64, H%=4,53, N% = 11,54 29. Példa 261 mg béta-szerkezetű cisz-3-iD-2-14-- (n-oktil) -2,3-dioxo-1 - piperazin-karboxamido] -2- (2-tienil) -acetamido) }-2-oxo-azetidin-4- -karbonsav-metil-észter (39. referenciapélda) 2 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 155 mg piridin-kéntrioxid komplexet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 5 napon át keverjük. Ezután 20 ml dietil-étert adunk a reakcióelegyhez, majd az éteres fázist dekantálással eltávolítjuk. Ezt a műveletet háromszor végezzük el. Az éterben nem oldódó csapadékot 50 ml vízben szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz Dowex 50W Na+-alakú gyantát adunk és az elegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük. A gyantát szűréssel eltávolítjuk, a szürlet fagyasztva szárításával kapott porszerű anyagot kevés vízben feloldjuk és Amberlite XAD—II gyantán oszlopkromatografálással tisztítjuk. Az eluátum fagyasztva szárításával cisz-3-lD-2- [4-(n-oktil)-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxam idő] -2-(2- -tienil) -acetamidoj-4- (metoxi-karbonil)-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsót (béta-szerkezetű) kapunk. IR-spektruma (v^W): 3400, 1760, 1670. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 3,62 (3H, s, COOCH3), 4,48 (1H, d, J= =6 Hz, C4—H), 5,77 (1H, d, J= =7,5 Hz, CVII1 képletű csoport). Elemzési eredmények a C24H32N5NaOi0S2. ,2H20 képletre: számított: C%=42,79, H%=5,39, N% = 10,40 talált: C%=42,98, H%=5,64, N% = 10,64 A megfelelő alfa-szerkezetű vegyületet a fentivel megegyező módon állítjuk elő. IR-spektruma (v?£<V): 3400, 1765, 1675. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 3,22 (3H, s, COOCH3), 4,42 (1H, d, J= =6 Hz, C4—H), 5,35 (1H, dd, J= =6 Hz, 9 Hz, C3—H), 5,88 (1H, s, CVIII képletű csoport). Elemzési eredmények a C24H32N5NaO 10^2- .2H20 képletre: számított: C%=42,79, H%=5,39, N% = 10,40 talált: C%=42,64, H%=5,51, N% = 10,62 30. Példa 300 mg béta-szerkezetű transz-3-ÍD-2- [4-- (n-oktil) -2,3-dioxo-1 - piperazin-karboxamido] -2- (2-tienil ) -ácetamido}-2-oxo-azetidin-4- -karbonsav-metil-észter (39. referencia példa) 2 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 196 mg piridin-kéntrioxid komplexet 31 adunk és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A harmadik és negyedik napon további 98—98 mg piridin-kéntrioxid komplexet adunk az elegyhez, amelyet összesen 4 napon át keverünk. Ezután 20 ml dietil-étert adunk a reakcióelegyhez, majd az éteres fázist dekantálással eltávolítjuk. Ezt a műveletet kétszer végezzük el. A keletkező ragacsos, éterben nem oldódó anyaghoz 15 ml vizet 'és 15 ml Dowex 50W Na+-alakú gyantát adunk és az elegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. A gyantát szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet fagyasztva szárítjuk és az így kapott porszerű anyagot kevés vízben feloldjuk. A vizes oldatot Amberlite XAD—II gyantán oszlopkromatografálással tisztítjuk és az eluátum fagyasztva szárításával transz-3-ÍD-2- [4-(n-oktil) -2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido] - 2- (2-tienil) - a cet am ido}-4- (metoxi-karbonil) -2-oxo-azet id in-1 - szül fonsav-nátriumsót (béta-szerkezetű) kapunk. IR-spektruma (v^cw1): 3420, 2930, 1780, 1720, 1680, 1515, 1255, 1050. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 3,68 (3H, s, COOCH3), 3,98 (1H, d, J= =3 Hz, C4—H), 4,70 (1H, dd, J = =3 Hz, 9 Hz, C3—H), 5,69 (1H, d, J=8 Hz, CVIII képletű csoport). A megfelelő alfa-szerkezetű vegyületet a fentivel megegyező módon állítjuk elő. IR-spektruma (v^ctrf1) : 3450, 2925, 1780, 1710, 1680, 1510, 1470, 1365, 1260, 1050. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 3,66 (3H, s, COOCH3), 4,02 (1H, d, J= =3 Hz, C4—H), 4,72 (1H, dd, J= =3 Hz, 9 Hz, C3—H), 5,71 (1H, d, J=7 Hz, CVIII képletű csoport). 31. Példa 625 mg cisz-4- (acetamido-metil) -3-(2-12- - (klór-a cetami do) -4-ti a zol i 1 ] -2-metoxi-imino) -acetamido}-2-oxo-azetidin (szín-izomer) 6 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 477 mg piridin-kéntrioxid komplexet adunk és az elegyet 27—28 C°-on 28 órán át keverjük. Ezután 90 ml dietil-étert adunk a reakcióelegyhez, majd az éteres fázist dekantálással eltávolítjuk. Ezt a műveletet kétszer végezzük el. A visszamaradó olajos anyagot 90 ml vízben feloldjuk. Az oldathoz 70 ml Dowex 50 W Na+-alakú gyantát adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A gyantát szűréssel eltávolítjuk és a szürletet vákuumban töményítjük, majd a kapott koncentrátumot Amberlite XAD—II gyantán oszlopkromatografálással tisztítjuk és az eluátum fagyasztva szárításával cisz-4- (acetamido-metil) -3-{2- [2- (klór-acetamido)-4-tiazolil] -2- (metoxi-imino) -acetamido}-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsót (szín-izomer) kapunk. IR-spektruma (v^W): 3340, 1770, 1660, 1650, 1275, 1050. 32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
