194868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag aktív 1,4-dihidro-piridin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1.94868 az anionokat erős bázis jelenlétében képezhet jűk, például alkálifém-hibrid, közelebbről nátrium hldrid vagy butillítium jelenlétében Ha Y jelentése vegyértékvonal, a karbanlonok előállítása a megfelelő halogénvegyülelekből történ hét, például lítium-dilzopropllamin vagy butil -lítium segítségével A fent felsorolt reakciók bármelyikében az aktív szubsztltuens csopor tokát, amennyiben érzékenyek a reakciókörülményekre, védőcsoporttal láthatjuk el, majd a védőcsoportokat utana eltávolíthatjuk A fent felsorolt reakciókban az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis formájában vagy savaddfciós sók formájában Izolálhatjuk kívánság szerint. Ilyen sók lehetnek például a gyógyászatllag elfogadható savakkal, például sósavval, hldrogén-bromlddal, hidrogén-Jodlddal, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval, ecetsavval, citromsavval, borkősavval, fumársavval, borostyánkősavval, malonsavval, hangyasavval, malelnsavval vagy organoszulfonsavakkal, például metán-szulfonsavval vagy paratolvo-szulfonsavakkal képezett sók. A találmány szerinti eljárások kiindulási anyagai Ismertek és analóg módon állíthatók elő. A találmány szerint előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatllag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítményeket Is A gyógyszerkészítmények előállítására az Irodalomból Ismert bármelyik megfelelő hordozót alkalmazhatjuk A hordozó lehet szilárd, folyékony vagy szilárd és folyékony elegye. Szilárd formájú készítményekhez tartozóak a porok, tabletták és kapszulák. Szilárd hordozóként alkalmazhatunk egy vagy több anyagot, amelyek ízesítőként, kenőanyagként, oldószerként, szuszpendálószerként, kötőanyagként, vagy tabletta szétesést elősegítő anyagként Is hatnak és alkalmazhatunk kapszulázó anyagot Is. A porokban a hordozó finom eloszlású szilárd anyag, amely a szilárd eloszlású hatóanyaggal van összekeverve A tablettákban a hatóanyagot a megfelelő kötőtulajdonságokkal rendelkező hordozóval alkalmas anyagban összekeverjük és a kívánt méretre és alakra préseljük, A porok és a tabletták előnyösen 5- -99, előnyösen 10-80% hatóanyagot tartalmaznak. Megfelelő szilárd hordozók például a magnéziumkarbonát, megnéziumsztearát, talkum, cukor, laktóz, pektln, dextrin, keményítő, zselatin, tragantmózga, metll cellulóz, nátrlumkarboxlmetll-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz és kakaóvaj A készítményhez tartozik a hatóanyag kapszulázóanyaggal, mint hordozóval való kikészítése Is és így a hatóanyagot hordozókkal körülvett, adott esetben más hordozót Is tartalmazó kapszulákat kapunk Előállíthatunk ostyatokokat Is. A steril folyadékformájú készítményekhez tartoznak a steril oldatok, szuszpenziók, emulziók és ellxírek A hatóanyagot a gyógyászatllag elfogadható hordozóban, például steril vízben, steril szerves oldószerben vagy ezek elegyében feloldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk A hatóanyagot 7 gyakran szerves oldószerben oldjuk fel, példá ul vizes propilónglikolban, amely 10-75% gllkolt tartalmaz általában Más készítményeket előállíthatunk úgy, hogy a finomeloszlású hatóanyagot diszpergáljuk vizes keményítőben, vagy nátrlumkarboxlmetll-cellulóz oldatban vagy megfelelő olajban, például arachld olajban. A gyógyszerkészítményeket előnyös egységdózis formájában állítjuk elő és a készítményt a megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó egységdózisokra osztjuk fel Az egységdózis formát csomagolhatjuk és ez a csomagolt forma tartalmazza a speciális mennyiséget, Ilyen például a csomagolt por vagy ampulla vagy,fiola. Az egységdözlsforma lehet kapszula, ostyátok vagy tabletta vagy,ezen formák többszöröse. A hatóanyag mennyisége egy egységdózisban 10-500 mg lehet vagy több, például 25-250 mg a megfelelő szükségleteknek és a hatóanyag hatásosságának megfelelően. A találmány szerint hordozó nélkül Is előállíthatunk olyan készítményeket, ahol a vegyületek egységdózis formában vannak. Az állatkísérletek alapján az embereknél a dózishatárok az (I) általános képletű vegyületek esetében 5-500 mg/nap között mozognak, a vegyület hatásosságától függően Az alábbi példákkal a találmány további részleteit kívánjuk megvilágítani és mivel a végtermék fényre érzékeny, ha lehet a fényt ki kell zárni a vegyületek szintézise alatt és után. 1. példa 1,4-Dihldro-2-(imldazol- t~il-metil)-6-metlf-4—<3 nilro-fenil)~plrldín-3,5-dikarbonsav-3- -etll-5-metii-diészter 2,5 g (0,01 mól) 2-(3-nltrobenzllidén)-aceton-metll-acetát és 3 g 50%-os feleslegben lévő 4-(lmidazoi-l-1l)-aceto- etil- acetát, 20 ml etanol és 1 ml koncentrált 0,88 ammónia elegyét 1 óra hosszat keverjük és 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradókot alumínlumoxldon kromatografáljuk (120 g semleges Act 1) és kezdetben eluálószerként kloroformot használunk a melléktermékek eltávolítására, majd a tífm szerinti vegyületet 10% metanol kloroformos oldatával eluáljuk. A terméket etanolos sósavval kezelve a hídroklorldot, a cím szerinti vegyület hemlhldrált sóját kapjuk, op : 144-146 °C. Analízis a C21H22H4O6 HCI.1/2 H2O képlet alapján: számított: C% 53,45, H% 5,13; N% 11,87%; talált C°/o 53,46, H% 4,86, N% 11,67%. 2. példa 1,4-Dlhidro-2 (2 (Imidazol-1 -ll)-etll]-6- -metll-4-(2-nitrofenll)-pirldln-3,5-dlkarbonsav -dletllészter a) 7,5 g (0,02 mól) 1.4 dlhldro-2,6-dlmetll-4-(2-nltrofenll)-plrldin-3,5-dlkarbonsav~dietllészter, 2,44 g (0,03 mól) dlmetllamln-hldroklorld, 0,9 g (0,03 mól) paraformaldehld és 35 ml etanol, valamint 4 csepp koncentrált sósav elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 10 óra hosszat. Ezután az oldószert lepároljuk és a H 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
