194868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag aktív 1,4-dihidro-piridin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

194868

maradékot híg vizes sósav és etilacetál-dletílé- 1er elegy közölt kirázzuk. A vizes savas fázist elkülönítjük, ammóniával meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot szárítjuk és bepárolva olajat kapunk. Ezt 250 g alumínlumoxldon eluáljuk (Merck Act 1 ) és eluálószerként kloroformot használunk 4 g 1,4-dihidro -6-metll-2-(2-dímetll~amlno-etil)-4 (2 -nitro f enil)-plrldln~3,5-dikarbonsav dietilósztert ka punk. Állás közben a termék kikristályosodik és 10 ml dllzoproplléterből átkristályosítva Ï.8 g kristályos vegyületet kapunk

b) 2,15 g (5 mmól) a) pont szerinti termék, 2,72 g (40 mmól) Imidazol és 50 ml klórbenzol elegyét 3 napig melegítjük visszafolyató hütő alatt. Az oldaíot ezután lehűtjük, vízzel háromszor mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etllacetátból átkristályosh'a 1,4 g (61,6%) terméket kapunk amely 195-198 “C-on olvad A bázist 5 ml forró qtanolban szuszpendáljuk és 0,375 g 5%-os feleslegben lévő malelnsavat adunk hozzá, hogy tiszta oldatot kapjunk; Jeges hűtés hatására a kristályos maleinsav sót elkülönítjük és szűréssel 1,55 g cím szerinti terméket kapunk só formájában 6 ml etanolból átkrlstályosítva 1,3 g terméket kapunk, amely 140-141 °C-on olvad.

Analízis a C23H26N4I6.C4H4O4 képlet alap ján

számított. C% 56,84, H% 5,30, N% 9,82,

talált: C% 57,10, H°/o 5,60, N% 9,50

3. példa

1,4-Dlhidro 2 |2 (1 Imldazolil)-etilj-6 metll 4 -(2- nitrofenil) plrldin 3,5 -dikarbonsav-dimetllószter

A 2) példa bjlépósóvel analóg módon fény kizárásával 1,61 g (4mmól) 1,4 dihidro 6 metil-2-(2-(dlmetil-amlno-ptil)--4 (2 nitrofenil)] plrldin-3,5-dikarbonsav -dlmetil észtert 2,17 g (32 mmól) Imldazollal reagáltatunk 40 ml klórbenzol jelenlétében és így 0,39 g cím szerinti terméket kapunk. Ezt 4 ml meleg lzopropll-alkoholban szuszpendáljuk és hozzáadunk 0,113 g (1,05 ekvivalens) maleinsavat és az ele gyet szobahőmérsékleien 2 óra hosszat keverjük, így 0,46 g maleinsavat kapunk Op 176— 177 “C

Analízis a C21H22N4O6 C4H4CU képlet alapján

számított: C% 55,35, H% 4,83. N% 10,33,

talált: C% 55,71; H% 5,02, N% 10,03,

4. példa

"M - Dihidro-2-metll-4 (3 nitrofenil) -6 ((3- - plrldlloxl)-metll] plrldin- 3,5 dikarbonsav 5- etll-3-metll-diészter

6,47 g (0,026 mól) 2-(3 nitrobenziiidéni-acetoetll-acetát, 5,8 g (0,026 mól) 3-oxo 4 (3- -plrldlloxl)-etil-butanoát és 2,5 ml 0,88 ammóniát etanolban melegítünk vlsszafolyato hűtő alatt 7 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 2 n sósavval és dletiléterrel kirázzuk. A vizes savat kloroformmal extraháljuk és híg ammónia oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk A maradékot bepároljuk. A mara(»

9

dékot szlllcíumdiüxld oszlopon kromatografálással tisztítjuk és kloroformmal eluáljuk Az első fő termékként a cím szerinti vegyületet kapjuk Ezt feloldjuk etllacetátban és etanolos sósavval kezeljük Alacsony térfogatra bepároijuk, majd dletiléterl adunk hozzá és így 4,15 g cím szerinti vegyületet kapunk hidroklorid só formájában. Op 201 -203 °C

Analízis a C23H2JN3O7 HCI képlet alapján számított C% 56,39; H% 4,94, N% 8,58, talált: C°/o 56,53; H% 5,22, N% 8,91 '

5. példa

2—[2 (1 - Benz,midazolll) etil]-4-[2,3-di- Kiór-fenilj-1,4-dihidro-6-metil-pirldin-3.5 dikarbonsav dimetílészter

2.14 g (5 mmól) 4 (2,3 -dlklorfenil) 1.4- -dihidro -6-metil-2-|2(dimetll-aminoetil)-pliidinj-3,5 -dlkarbonsav-dimetllészter, 2,36 g (20 mmól) benzimldazol, 0,75 g (5 mmól) 1,8- -dlazabic!klo[5 4 0] undec-7-én és 50 ml klórbenzol elegyét visszafolyató hütő alatt melegítjük 24 óra hosszat Az oldatot ezután 50 ml kloroformmal hígítjuk vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk A maradókot háromszor eldörzsöl - juk meleg toluollal és így 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt 25 ml metliacetatban szuszpendáljuk és megsavanyitjuk etanolos sósavval, így kiválik 1,5 g hidroklorid, melyet vizes metanol 1:1 arányú elegyeból átkristalyo sítva a termék olvadasponlja 155-158 C

Analízis a CzsH^CIzNeOa-HCI. 1/2 HzO képlet alapján

számított C% 55,01 4,62, N% 7,7C,

talált: C% 54 96. H% 4,46, N% 7,50;

6. példa

4-(2,3-Dlklör- íeml) 1 4 -dihidro-2-metil-6 (2-[2-metil (1 - imldazolil)] etii)-piridin-3,5-d; karbonsav-dimetilószter

2.14 g (5,5 mmól) 4-(2,3 diklórfeníl) —1 4- dihidro-6-metlí-2-(2-dimetil-amino-etll)-piri-din-3,5-dikarbonsav-dimetilószter, 1,64 g (20 mmól) 2-metil-lmidazol 0,75 mól (6 mmól) 1,8- dlazablciklo[5 4 OJundec—7-én és 50 ml klórbenzol elegyét visszafoíyató hütő alatt melegítjük 24 óra hosszat Az oldatot lehűtjük, 25 ml klorformmal hígítjuk. 100-ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot sziltkagél oszlopon (50 g Act 1 ) kromatografáljuk és kloroform és metanol elegyét használjuk elua- Sószerként A cím szerinti vegyületet kapjuk melyet 10 ml metanolban szuszpendálunk 0,5 g 5%-os feleslegben lévő maleinsav hozzáadásával megsavanyítunk és így tiszta oldatot kapunk, melyet 10 ml éterrel hígítva a maleát só kristályos formában válik ki 1,65 g terméket kapunk, amely 197-198 “C-on olvad

Analízis a C22H23CI2N3O4 C4H4O4 gépiét alapján

számított C% 53,80. H% 4,69, N% 7.24 talált: C% 54,15; H% 4,75, N% 6,97

7 példa

4—(2.3—Dlklorfenil)—1,4 dihidro 2-j2—( 1 - -lmidazolll)-etllj-6-metil-piridln-3,5-dlkarbonsav-dimetilészter

A 6. példával analóg módon de 2 metil-lmiin

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65