194867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tromboxán-szintetáz-gátlók előállítására
194867 tó és gátolja a vérlemezke-aggregációt, és az utóbbi vonatkozásban az eddig felfedezett leghatásosabb endogén anyagnak tekinthető. A prosztaciklin-szintetáz enzim az érrendszer endotél-rétegében lokalizálódik és az érfallal érintkező vérlemezkékből felszabaduló endoperoxidokból képződik. Az így létrejött prosztaciklin fontos szerepet tölt be a vérlemezkéknek az élfalra történő lerakódásának meggátlásában (Prostaglandins 12, 685 (1976); Science 17 (1976); Nature 273, 765 (1978)) A tromboxán A2-t a tromboxán-szintetáz enzim szintetizálja, amely például a vérlemezkékben lokalizálódik. A tromboxán A2 hatásos érösszehúzó és aggregációt előmozdító anyag, és mint ilyen, a prosztaciklinnel pontosan ellentétes hatású Ha valamilyen okból az érrendszer prosztaciklin-termelése gátolt, akkor a vérlemezkék által képezett endoperoxidok az érfal lal érintkezésbe jutva tromboxánná alakulnak át, de nem alakulnak át jelentős mértékben prosztaciklinné (Lancet 18 (1977); Prostaglandins 13, 3(1978)) Ha a prosztaciklin/tromboxán egyensúly az utóbbi anyag javára tolódik el, úgy vérlemezke-összetapadás, érgörcs (Lancet 479 (1977); Science 1135 (1976); Amer. J. Cardiology 41,787 (1978)) és trombózisra való fokozott hajlam alakulhat ki (Lancet (i) 1216 (1977)). Az is ismeretes, hogy kísérletes ateroszklerózisban a prosztaciklin-képződés gá tolt és a tromboxán A2-képződés fokozódik (Prostaglandins 14, 1025 és 1035 (1977)). így a tromboxán A2 kiváltó ágensként hat anginák, szívizom-infarktus, hirtelen szívhalál és hűdés esetében (Thromb Haemostasis 38,132(1977)). Nyulakon végzett kísérletek szerint a fenti be tegségekre jellemző elektrokardiogramm-változások jönnek létre, ha frissen preparált tromboxán A2— t fecskendeznek be közvetlenül az állat szívébe (Biochem. Aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, Editors, N Kharasch and J. Fried, Academic Press 1977, 189. oldal). E technikával a szívkoszorúér-megbetegedésben szenvedők szívrohamai állatokban egyedútállóan modellezhetők és segítségével kimutatták, hogy a tromboxán A2 hatását ellentétesen befolyásoló vegyületek alkalmazása nyúlnál kivédi a tromboxán A2~injekció káros következményeit A PGI2/TXA2 egyensúly felborulását közrejátszó tényezőnek tartják a migrén kialakulásában. A migrénes fejfájás az agyon belüli és az agyon kívüli vérátáramlásban bekövetkező változásokkal áll‘kapcsolatban A fejfájás előtt különösen az agyi vérellátás csökken, amit a fejfájási fázis során mindkét érrendszer területén értágulat követ. A fejfájás kialakulása előtt a vérben emelkedik az 5-hidroxi-triptamin szintje, ami in vivő aggregáció előfordulására és az aminnak a vérlemezke-készletekböl való felszabadulására utal Ismeretes, hogy migrénes betegek vérlemezkéi hajlamosabbak az összetapadásra, mint az egészséges egyénekéi (J Clin Pathol 7 24, 250 (1971); J. Headache 17, 101 (1977)) Ezenfelül jelenleg feltételezik, hogy a migrénes rcham kóroktanában a vérlemezke-funkció rendellenessége nemcsak fontos tényező, hanem valójában főok (Lancet (I), 501 (1978)). így az olyan hatóanyag, amely a vérlemezkefunkció szelektív módosítása útján gátolja a tromboxán A2 képződését, jelentős segítség lehet a migrén gyógyászatában. A vérlemezke-müködés rendellenességeit megfigyelték cukorbajban szenvedő betegeknél (Metabolism 28, 394 (1979); Lancet (i), 235 ( - 978)). Ismeretes, hogy cükorbetegek különösen hajlamosak a hajszálerekkel kapcsolatos szövődményekre, arterioszklerózisra és trombózisra, és feltételezik, hogy az ilyen érbántalom oka a vérlemezkék túlzott reaktivitása A diabetikusok vérlemezkéi fokozott mennyiségű TxB2~t és malondialdehidet képeznek („Diabetes and Thrombosis-Implications for Therapy” szimpózium, Egyesült Királyság, 1979. április). Azt is kimutatták, hogy kísérletes diabéteszben szenvedő patkányoknál gyengül az érbeli prosztaciklin-termelés és megnövekszik a vérlemezkék TxA2-szintézise (IV. International Prostaglandin Conference, Washington, 1979 inájus). így a prosztaciklin TxA2 egyensúly fel borulását tartják felelősnek a cukorbetegség nikrovaszkuláris szövődményeiért. Egy TxA2- -inhibitor ezért klinikailag hasznosítható 9zer le hetne az ilyen érrendszerben szövődmények megelőzésében. Az aszpirin és a legtöbb egyéb nem-szteroid gyulladásgátló szer gátolja a ciklooxigenáz enzimet. Az utóbbi hatása a PGG2/H2 endoperoxidok képződésének leállítása és ezzel a prosztaciklin- és a tromboxán A2 szint csökkentése. Az aszpirin és az aszpirin jellegű hatóanyagokat klinikailag alkalmasaknak találták hűdés és szívroham megelőzésére (New England J. Med. 299, 53 (1978); Brit Med J 1188 (1978); Stroke 8, 301 (1977)). Bár ezekkel a szerekkel bizonyos biztató eredményeket kaptak, az ilyen klinikai körülmények között értékesebb lenne egy olyan vegyület, amely specifikusan gátolja a tromboxán A2-képződést, de nem károsítja a prosztaciklin-bioszintézist (Lancet (íi), 780 (1978)). Primer daganatok metasztatizáló képessé ge a legfőbb oka az emberi rákok gyógyíthatatlanságának. Feltételezik, hogy a metasztati záló daganatsejtek meg tudják változtatni a kri tikus PGI2/TXA2 egyensúlyt a trombózis képződésének a javára (Science 212, 1270 (1981)). Újabban kimutatták, hogy a prosztaciklin hatásos áttétképződést gátló hatású anyag vériémezke-aggregációt gátló hatásánál fogva. Ez az eredmény azt mutatja, hogy a TxA2- -szintetáz inhibitorok áttétképződést gátló anyagokként működhetnek in vivo (J. Cell Bioi 87,64 (1980)). A baktérium-endotoxinok okoz ta sokk trombocitopéniával (a vérlemezkék számának megkevesbedése), szétszórt éren belüli véralvadással, a lizoszómák instabilitásá val és a tüdő és a bélfodor érszűkületével tár 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
