194867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tromboxán-szintetáz-gátlók előállítására
33 194867 35. példa 1—Metil 2 (3 piridil metil)-naftalin-7-karbonsav i) 7 Bróm 2 (3 piridil-metilén)-!- tetra Ion 7 Bróm 1 letralon (11,25g), piperidin (6 ml), piridin 3 karboxaldehid (5,35 g) és ecet sav (5 ml) keverékét gőzfürdőn 6 óráig mele gítjük, majd 18 óráig állni hagyjuk Az illékony anyagot lepároljuk és a maradékot etil-acetát ban oldjuk Az oldatot néhányszor híg sósavol dattal extraháljuk és az egyesített kivonatokat híg nátrium hidroxid oldattal éppen meglúgo sítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mos suk és metanolból kristályosítjuk 124-125 C on olvadó 7 bróm 2—(3 -piridil-metilén) -1 -tetralont (12,8 g) kapunk. Elemzés C16H lüBrNO -ra: C H N talált 60,87 3,86 4,46 számított 61,16 3,85 4,46 ii) 7-Bróm 2 (3 piridi!-metil)-1 - letralon 5% palládium/szén katalizátort (0,50 g) tar talmazó etanolban (150 ml) 7-bróm -2—(3-piri dil-metilén) 1 tetralont (13,9 g) oldunk és azol datot 25 C on 3,92 105Pa nyomáson az elmé leti mennyiségű hidrogéngáz felvételéig hidro génezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrle tét bepároljuk. A maradékot desztillálva 200 -240 "Cl 133,3 Pa forráspontú olajat kapunk (12,Og), amely mintegy 40% brómmentes anya got tartalmaz. A terméket nagynyomású folya dék-kromatográfiával (HPLC) tisztítjuk szilíka géloszlopot és hexán/etil acetát (45:55) eluenst használva. Először a brómmentes terméket elu áljuk, majd a tiszta 7-bróm-2-(3-piridil -metil) -1-tetralont; olvadáspont 63-67 C. i ii) 7-Bróm -1 -hidroxi -1-metil -2 ( 3-pin dil-metilj-1,2,3,4-tetrahidronaftalin Cseppenként, keverés közben, 5 perc alatt metil-magnézium bromidol (15 ml 3 molos été rés oldat) adunk vízmentes tetrahidrofuránban (50 ml) oldott 7-bróm -2—(3—pirtdil metil)-l-tet ralonhoz (3,20 g). A keveréket keverés és visszafolyatás közben 10 óráig forraljuk, majd lehűtjük. Fölöslegben vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és a keveréket néhány szór éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres ki vonatokat szárítjuk (nátrium-szulfát) és bepá roljuk. A maradékot szilikagélen kromatografál juk. Izomer-keverék formájában kloroformmal 7-bróm-1 -hidroxi • 1 -metil-2-(3-piridíl metil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalint (2,87 g) eluálunk, melyet a következő műveletben közvetlenül felhasználunk. iv) 7~Bróm-1-metil-2-(3 piridil-metil)naftalin 7-Bróm-1-hidroxi-1-metil 2 (3 piridil -metil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalint (2,87 g) han gyasavban oldunk, az oldatot 25 °C-on 6 óráig állni hagyjuk, majd 35 C-on bepároljuk. A ma radékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot nátri um—hidrogén-karbonáttal, vízzel mossuk és szárítjuk (nátrium-szulfát). Az oldószer lepárlá sa után kapott olajat szilikagélen kromatogra fáljuk. Kloroformmal eluáiva a dehidratalt ter méket kapjuk olaj formájában (2,11 g). Az olaj (2,00 g) és kén (0,35 g) keverékét 200 "C-on 2 óráig melegítjük, majd lehűtjük A maradékot felvesszük néhány ml etil acetátban és a keveréket leszűrjük. A szűrletet bepárol juk és a maradékot szilikagélen kromatografál juk. Kloroformmal először kevés szennyezést, majd a tiszta terméket eluáljuk. A terméket tar talmazó frakciók bepárlása után kapott szilárd anyagot petroléterből (forráspont 80 100 C) kristályosává 7-bróm-1 -metil 2 (3 piridil -metil)-naftalint (1,42 g) állítunk elő; olvadás pont 101-104 “C. Elemzés CtzHuBrN-re: C H N talált 65,52 4,60 4,42 számított 65,40 4,52 4,49 v) 1-Metil 2-(3 -piridil-metil) naftalin -7-karbomtril 7-Bróm -1- rnetif-2-(3-piridil -metil) nafta lint a 8(iv) példa eljárása szerint réz-cianiddal kezelve 1 - metil-2—(3—piridil metil) naftalin 7 -karbonitrilt kapunk; olvadáspont 110-112 C (petroléterből, forráspontja 80-100 C). Elemzés Ci8H14N2 re: C H N talált 84,05 5,56 10,93 számított 83,69 5,46 10,84 vi) 1 Metil-2 -(3 piridil-metll) naftalin -7-karbonsav 58. reakciovázlat 1 - Metil-2 (3 piridil metil) naftalin-7-kar bonitrilt a 8(v) példában leírt eljárással hidroli zálva 1-metil -2-(3-piridil-metil)-naftalin-7- -karbonsavat állítunk elő, olvadáspont 210- -211 “C. 34 Elemzés CigHibNC^-re: C H N talált 77,95 5,47 5,38 számított 77,96 5,45 5,05 36. példa 3—Klór-2-( 1 imidazolil-metil) benzojbjtiofén-6-karbonsav i) 6-Bróm -3-k lór-benzo{b Jtiofén-2-karbonsav-k lórid p-Bróm-fahéjsav (49,95 g), tionil-klorid (79,80 ml), piridin (1,77 ml) és klór-benzol (220 ml) keverékét visszafolyatás közben 72 óráig forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot petroléterrel eldörzsöljük A szilárd anyagot leszűrve és toluol/petroléter elegyből kristályosítva 6 bróm-3- - klór -benzo[b]tiofén-2~karbonsav -kloridot (26,6 g) kapunk; olvadáspont 126-127 °C. Elemzés CgHgBrCfeOS re: C H talált 35,00 1,15 számított 34,87 0,98 ii) 6 Bróm 3 klór 2 hidroxi -metil-benzo[bJtiofén Vízmentes elei ben (50 ml) és vízmentes tetrahidrofuránban (50 ml) oldott 6-bróm-3 -klór- benzo[b]tiofén 2 karbonsav-kloridot (6,20 g) cseppenként, keverés közben, 0 C on, nitro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
