194867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tromboxán-szintetáz-gátlók előállítására
29 194867 20. példa E-2 ~[2 -( 3 Pindil) vinilj -3-metil-benzo(b jtiofén -5 -karbonsav-etil-észter 53. reakcióvázlat 2-Klór-metil 3 metil-benzo[b]tiofén-5- -karbonsav-etil-ószter (előállítva az 1(i) példában leírt módon) (2,69 g) és trietil-toszfit (3,0 ml) keverékét visszafolyatás közben 3 óráig forraljuk, majd a fölös trietil-foszfitot ledesztilláljuk. A maradékot száraz 1,2-dimetoxi-etánban (70 ml) oldjuk és nátrium-hidridet (0,53 g 50%-os diszperzió ásványolajban) adunk hozzá részletekben, keverés közben. A keveréket szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd pi - ridín 3 karbox aldehidet (1,07 g) adunk hozzá. A keveréket 5 óráig keverjük, 18 óráig állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Kloroformmal először ásványolajat, majd kevés szennyezést, végül a tiszta terméket eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva szilárd anyag képződik, melyet éterből kristályosítva E 2 — f2 —(3-piricfil—vinil]-3 —metil benzojbjtiofén-5 — karbonsav-etil-észtert (1,0 g) kapunk; olvadáspont 123-124 “C. Elemzés Ci yH i /NC^S-re: C H N talált 70,43 5,29 4,16 számított 70,56 5,30 4,33 21. példa 3-(3-Píridii oxi-metil )-2-metil-benZo[b] tiofén -7-karbonsav-metH-észter 54. reakcióvázlat A 3(iv) példa eljárása szerint 3—hidroxi-piri— dint DMF ban egymás után nátrium hidríddelés 3 klór-metil-2-metíl-benzo[b]tiofén 7-karbon sav metil észterrel (a 18(ii)példa terméke) kezelve 3 (3-piridil-oxi-metil)-3-metil-benzojbjtiofén karbonsav-metil-észtert kapunk; olvadáspont 134 -135 C. A termék további jellemzését nem végeztük el. 22. példa 2-( 1 lmidazolil-metil)-3-metil-indol-5- -karbonsav i) 1-Acetil -,2,3 -dimeti l-indol-5-karbonsav-etil-észter Keverés közben, részletekben 2,3-dimetilindol 5-karbonsav etil-észter (3,50 g) vízmentes DMF-dal (25 ml) készült oldatához nátríum-hidridet (0,8 g 50%-os diszperzió ásványolajban) adunk, a keveréket szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd lehűtjük 0 “C -ra. Vízmentes DMF ban (2,5 ml) oldott acetil-klori - dot ( 1,27 g) csepegtetünk hozzá keverés közben 2 perc alatt A keveréket szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük, majd vízbe öntjük. A keveréket néhányszor etil-acetáttal extraháijuk, az egyesített kivonatokat vízzel mossuk és szárítjuk (nátrium szulfát). Az oldószer lepárlása után kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk Kloroformmal először ásványolajai, majd a terméket eluáljuk A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet etil acetát/petroléter elegyből (a petroléter forráspontja 60 80 C) kristályosítva 1 acetil --2,3-dimetil-indol-5-karbonsav-etil -észtert (1,22 g) állítunk elő, olvadáspont 98-101 C Elemzés Ci5Hi7N03-ra: C H N talált 70,05 6,68 5,43 számított 69,48 6,61 5,40 ii) 1 -Acetil -2-bróm-metii -3 metil -in ~ dől-5-karbonsav-etil -észter Cseppenkónt, keverés közben, 1 perc alatt brómot (0,40 g) adunk 1-acetil-2,3-dimetil indol-5~karbonsav-etil-ószter(0,65 g) ecetsavas (1,3 ml) oldatához. Néhány perc múlva szilárd anyag válik ki. A keveréket körülbelül 5 ml éterrel hígítjuk, a szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 125-130 °C~on olvadó 1-acetil-2-bróm-met!l-3-metil-indol-5-karbonsav-etil-észtert (0,38 g) kapunk; olvadáspont 125-130 °C. A termék instabil és közvetlenül használjuk a következő műveletben. iii) 1 -Acetil-2 i 1 -imidazolil metil)-3- -metil-indol -5 -karbonsav-etil-észter 1-Acetil-2-bróm-metil-3-metil-indol -5- -karbonsav-etil-észter (5,74 g), imidazol (11,56 g), nátrium-hidrogén-karbonát (2,9 g) és acélon keverékét 18 óráig keverjük, majd be pároljuk. A maradékot összerázzuk vízzel és etil-acetáttal. Az etil-acetátos réteget elválaszt - juk, vízzel mossuk és szárítjuk (nátrium szulfát). Az oldószert lepároljuk és a maradékot szí likagólen kromatografáljuk. Kloroformmal elő szőr némi szennyezést, majd a tiszta terméket eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 1~acetil-2-(1-imidazolil-metil)-3 metil-indol-5-karbonsav-etil-észtert (4,80 g) kapunk, melyet további jellemzés nélkül használunk fel. i v) 2-( 1 -Imidazolil -met ii) -3 -metil -in dől-5-karbonsav 55. reakcióvázlat 1 -Acetil-2-(1-imidazolil-metil)-3-metil in dol-5-karbonsav-etil-észter (0,143 g), kálium-hidroxid (0,15 g), metanol (2 ml) és víz (2 ml) keverékét visszafolyatás közben 3 óráig forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és ecetsavval éppen megsavanyítjuk. Gumiszerű, szilárd anyag képződik, melyet leszűrünk és híg kálium-hidroxid-oldatban oldunk. Az oldatot leszűrjük és a szürletet ecetsavval éppen megsavanyítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 268-269 C olvadásponté 2-(1 -imidazolil-metil) -3-metil Hndol-5-karbonsavat (0,077 g) kapunk Elemzés Ci4Hi3N3C>2-re: C H N talált 66,00 5,18 16.57 számított 65,87 5,13 16.46 23. példa 2-( 1-lmidazohl-meti/)-3 -metii-indol-ö - -karbonsav-etil-észter 56. reakcióvázlat 1 -Acetil-2-(1 -imidazolil- metil)~3-metil-in dol-5-karbonsav-etil-észtert (4,0 g) (előállítva a 22(iii) példában leírtak szerint) 10%-os etano los ammóniaoldatban oldunk és az oldatot 18 óráig állni hagyjuk, majd bepároljuk A maradó 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
