194867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tromboxán-szintetáz-gátlók előállítására

194067

2

A találmány tárgya eljárás naftalinszármazékok, és benzolgyürüvel anellált heterociklusszármazókok,mintbenzo tiofének,benzo-furánok és indolok előállítására, amelyeket karboxil , kis szénatomszámú alkoxi karbonilvagy karbamoilcsoport szubsztituált E vegyületek szelektíven gátolják a tromboxán szintetáz enzimet, anélkül, hogy a prosztaciklin-szintetaz vagy a ciklooxigenáz enzim működését jelentősen bénítanák. A vegyületek gyógyásza - ti hatóanyagokként használhatók például trombózis, ischémiás (helyi vértelenség okozta) szív - baj, hüdés, átmeneti ischémiás roham, migrén, perifériás érrendszeri megbetegedés, diabétesz érrendszeri szövődményei, rák és endotoxin okozta sokk kezelésére

A találmány szerint (I) általános képletü vegyületek ahol

R , amely a „B" gyűrű egyik szénatomjához kötődik, hidrogén , halogénatomot, 1-4 szén atomos alkil vagy ( 1 4 szénatomos) -alkil-tioesoportot jeleni;

Y, amely az „A” gyűrűhöz kötődik, karboxil ,(1 4 szénatomos)-alkoxi~karboníl - vagy karbamoil csoportot jelent;

X jelentése oxigén , kénatom, imino-, N (1 - 4 szónatomos) alkilcsoport vagy viniléncsoport; és

R. amely a ,,B’ gyűrű valamely szénatomjá - hoz kötődik, (a) képletü 1 -imidazolil -metil-cso - portot vagy (b) képletü (3 -pirídil)-Z - csoportot jelent, ahol

Z jelentése metilen , vinilén , metilén-oxi-, karbonil vagy tiocsoport — és e vegyületek gyógyászalilag elfogadható sóit állítjuk elő.

A „halogenatom" fluor-, klór - bróm- vagy jódatomot jelent előnyösen klór-vagy brórnatomot

A 3 vagy 4 szónatomos alkilcsoportok egyenes vagy elágazó táncúak lehetnek.

Mint említettük, R és R1 a „B" gyűrű egyik szénatomjához kötődik. Ha X vinilóncsoportot jelent, akkor ebben az esetben R ós/vagy R1 a viniléncsoport egyik szénatomjához kapcsolódhat, például a C(R')-C(R)-általános képletü csoport formájában

Egy előnyben részesített vegyületcsoportnál

(a) X kénatomol

R 1 imidazolil metil , 3-piridil oxi metil-, 3 piridil metil , 3 piridíl tio , 2-(3 piridil) vi - nil vagy níkotinoilcsoportot;

Y az „A” gyűrű fi , 6 vagy 7 helyzetében kapcsolódó metoxi karbonil-, etoxi-karbonil - karboxil - vagy karbamoilcsoportot,

R1 hidrogénatomot, metilcsoportot, klór-, brómatomot vagy metil-tio-csoportot jelent,

(b) X oxigénatomot;

R 3 piridil metil vagy 1 -imidazolil-metih -csoportot,

Y az „A” gyűrű 5 vagy 6- helyzetében kapcsolódó karboxil vagy metoxi-karbonil-csoportot,

R1 metil , elit csoportot, klór- vagy brómatomol jelent,

1

(c) X Iminocsoportot;

R 1-imidazolH-metil -csoportot;

Y az „A" gyűrű 5-helyzetében kapcsolódó karboxil- vagy etoxi-karbonil-csoportot; és

R1 metilcsoportot jelent;

(d) X N-metilcsoportot;

R 1-imidazolil-metil-csoportot;

Y az „A” gyűrű 5-helyzetében kapcsolódó karboxil- vagy etoxl-karbonil-csoportot , és

R1 metilcsoportot jelent;

(e) X viniléncsoportot;

R 1-imidazolil-metil- vagy 3-piridil-meti! -csoportot;

Y karboxilcsoportot; és

R1 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.

Még előnyösebben

X oxigén-, kénatomot, N-( 1 -4 szénatomos)-aikil- vagy viniléncsoportot:

R a 2-helyzetben kötődő (a) képletü 1-imidazolil-metil-csoportot vagy (b) képletü 3-piri dil-metil-csoportot;

Y karboxilcsoportot jelent, amely az 5- vagy 6-helyzetben kötődik, ha X jelentése oxigén -, kénatom vagy N-(1~4 szénatomos)-alkilcsoportot, és a 6- vagy 7-helyzetben kapcsolódik, ha X jelentése viniléncsoport; és

R' 1-4 szénatomos alkil-, (1 4 szénato mos)-alkil-tio-csoportot, klór-vagy brómatomot jelent és a 3-he!yzetben kötődik, ha X je lentése oxigén -, kénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és az 1-helyzetben kötődik, ha X viniléncsoportot jelent

Előnyben részesített alkilcsoport a metil és etilcsoport, és az előnyben részesített alkil tio - csoport metil-tio-csoportnak felel meg

A leginkább előnyben részesített vegyüle tek a (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) képle tűek.

Az (I) általános képletü vegyieteket a ko vetkezőképpen állítjuk elő:

a) Az (I) általános képletü imidazolil-metilésztereket, melyekben X oxigén-, kénatomot, N-(1-4 szénatomosy-alkil- vagy viniléncsoportct jelent, az 1 reakcióvázlat szerint állítjuk elő, ahol élkönnyen lehasadó csoportot, mint halogenatomot, (1-4 szénatomos)-alkil-szulfonil-oxR vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot jelent, mely utóbbiban az arilcsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szónatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenílcsoportot jelent

Az imidazol előnyös fémsói alkálifém és ezüstsók. Legelőnyösebb a nátriumsó, melyet imidazoiból és nátrium-hidridbő! állítunk elő <3 előnyösen klór- vagy brómatom.

Az előnyös járulékos bázis nátrium-hidro gén-karbonát (ebben az esetben ajánlatos az imidazolt még 10-szeres feleslegben Is alkalmazni).

Előnyös oldószer a dimetil-formamid (DMP) (nátrium-hidrid használatakor) és az aceton (nátuum-hidrogén karbonát használatakor) Jellemzően a reakció szobahőmérsékleten vég bemegy, bár egyes esetekben melegítést

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2