194867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tromboxán-szintetáz-gátlók előállítására
194867 például 100 C-ig — és esetenként visszafolyatást célszerű alkalmazni a reakció meggyorsítása céljából, amely általában 12 óra alatt vagy ennél rövidebb idő alatt végbemegy. A termék szokványos módszerekkel izolálható és tisztítható. A fenti eljárás akkor is alkalmazható, ha szubsztituensként az (1-4 szénatomos)-alkil-karbonil-csoport helyett cianocsoport szerepel; ilyenkor a cianocsoport szokványos módon karboxil- vagy karbamoilcsoporttá alakítható át. (b) Azokat a vegyületeket, melyekben Y karboxil vagy karbamoilcsoportot jelent, a megfelelő nitrilek hidrolízise útján állítjuk elő, a 2. reakcióvázlat szerint. A nitrileket általában a megfelelő bromid-származékból állítjuk elő réz cianid/DMF reagenssel kezelve visszafolyatási hőmérsékleten, például a 3., 4. vagy az 5. reakcióvázlat szerint. Egyes, találmány szerinti vegyületek más, találmány szerinti vegyületekből állíthatók elő, például a savak a megfelelő észterek savas (például sósav) vagy lúgos (például nátrium-hidroxid) hidrolízisével állíthatók elő ismert módon. (e) Azokat a vegyületeket, melyekben X jelentése iminocsoport, általában a megfelelő -N-(1-4 szénatomos) alkalonoilvegyületek (előnyösen -N-acetilvegyúletek) vagy -N-benzoílvegyületek hidrolízisével állíthatók elő, például kálium-hidroxíd (vizes metanol vagy ammónia) etanol elegyet használva. Például a 2-/1-imidazolil-metiHndolok előállításához (X=iminocsoport) a 6 reakcióvázlatban bemutatott reakciósor alkalmazható. A kálium-hidroxid általában úgyaz-N-acetil- mint az észtercsoportokat hidrolizálja Am~ mónia/etanol általában csak az - N-acetilcsoportot hidrolizálja E reakció olyan vegyületek használatakor is alkalmazható, melyekben az (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoportot brómatom vagy cianocsoport helyettesíti. Ha azokat a vegyületeket, melyekben R brómatomot jelent, réz-cianiddal kezeljük, a megfelelő nitrilekhez jutunk; a ciano-funkció hidrolízissel szokványos módon karbamoil- vagy karboxilcsoporttá alakítható át A vegyületeket, melyekben X- N-( 1-4 szénatomos)-alkilcsoportot jelent, legkényelmesebben olyan észterek alkilezésével állítjuk elő ismert módszerekkel, melyekben X jelentése iminocsoporl, például a 7. reakcióvázlat szerint Jellemző alkilezőszerek az alkil-halogenidek és a dialkil- szulfátok. A reakció akkor is végrehajtható, ha az (1 - -4 szénatomos), alkoxi-karbonil- csoportot brómatom vagy cianocsoport helyettesíti az említettek szerint Egy jellemző eljárásnál az indol-észtert DMF-ban nátrium-hidriddel keverjük szobahőmérsékleten körülbelül 30 percig, majddimetil-formamidban oldott dimetil szulfátot adunk hozzá és a kapott keveréket szobahőmérsék3 leteken 24 óráig keverjük. A termék ezután szokásos módon izolálható és tisztítható. 3-(1-imidazolil~metil)-szubsztituált vegyületek a 8. reakció vázlat szerint állíthatók elő. Az első művelet a Mannich-reakció Szokásos módon hajtható végre, és brómatomot vagy clanocsoportot tartalmazó kiindulási anyagokat használhatunk, majd a brómatomot cianocsoporttá alakítjuk át és a clanocsoportot szokásos módszerekkel karboxilcsoporttá hidrolizáljuk. Bizonyos Imidazolil-metil-naftalin-származékok bróm-tetralon-vegyületekből állíthatók elő a 9. reakcióvázlat szerint Ha tritil-trifluor-acetátot használunk iriflu or-ecetsavban, szubsztrátumként a karbinol-prekurzort is alkalmazhatjuk. A brómatomot cianocsoporttá, majd az utóbbit karbamoil- karboxi- vagy (1-4 szénatomos) -alkoxi-karbonil-csoporttá alakítjuk át szokványos módon (c) A piridil-oxi-metil-vegyületeket a 10 re akcióvázlat szerint állítjuk elő, melyben Q az ( 1 ) pontban megadott jelentésű; X jelentése oxigén-, kénatom, -N~(1-4 szénatomos)-alkilvagy viniléncsoport. Előnyös alkálifémsó a nátriumsó, amely a hidroxi-piridinböl és nátrium-hidridből állítható elő. Jellemzően a reakció alkalmas oldószerben (például DMF) szobahőmérsékleten 6 óra vagy ennél rövidebb idő alatt ezajlik, de egyes esetekben melegítésre lehet szükség egészen 100 “C-íg, és a terméket most is szokásos eljárásokkal izolálhatjuk és tisztít hatjuk. A fenti reakció akkor is végrehajtható, hogy ha az (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-cso portot brómatom vagy cianocsoport helyettesi t, mint az (f) pontban említettük. (d) Az (I) általános kópletü vinil-észterek Wittig-reakcióval állíthatók elő a 11. reakcióvázlat szerint. A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyet szobahőmérsékleten néhány óráig keverjük, bár egyes esetekben melegítésre is szükség lehet, egészen 100 űC-ig; az előnyös bázis/oldószer kombináció nátrium- hidrid/dimetoxi-etán, és a termék itt is szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható A reak ció többnyire 24 óra vagy ennél rövidebb idő alatt végbemegy. A kiindulási anyagokban az (1 4 szénato rros)-alkoxi-karbonil-csoportot brómatom vagy cianocsoport helyettesítheti. A foszfortartalmú kiindulási anyagok szoká ses módon állíthatók elő, például a megfelelő klór-metil-származékot trietil-foszfittal vísszafo yatás közben mintegy 3 óráig reagáltatva. Egyes 3-piridil~metil~, piridil-tio-és 3- -piridil-karbonil- (nikotinon) analógok előállítása E vegyületeket általában piridil-ketonon keresztül állítjuk elő például a 12. reakcióvázlat szerint. Úgy is eljárhatunk, hogy a réz cianiddal be vezetett cianofunkciót karbamoilcsoporttá ala kít.uk át. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
