194857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav és 2(R)-metil-származékának előállítására
194857 juk 3,8 g (56%) tiszta N acetll 2 (2‘ bróm et oxl) 5 fluor fenil gliclnt kapunk O p : 170 178 “C (bomlik). IR(KBr): 3367(e), 1731(e), 1595(e), 1502(e) cm ; NMR(DMSO cfc) 5: 8,6(d, 1), 7,3(m, 3), 5,9(d, 1), 5,5 4,5 (széles, -OH), 4,5(t, 2), 3,9(m, 2), 2,0(s, 3). MS(m/e): 334/336 (M1, Br). 6. példa Az 1 példa eljárása szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a 4 (2'-bróm etoxl)-fluor- benzol kiindulási anyag helyett az F. előállítási eljárással készített (R)-1-bróm 2-(4'-fluor-fenoxl)~propánt alkalmazunk. A fenti eljáráséval azonos mólarányokat használunk Ebben az esetben N -benzoll-2-[(2’R)-1 bróm-propoxi] 5 fluor—(R)(S)~-teriil—gliclnt (83% terme lés), kapunk termékként O.p.: 203-210 "C. NMR(DMSO-de) 6: 8,9(t, 1),. 8,2-7,1(m, 8), 6,1(d, 2), 4,7(m, 1), 3,7(d, 2), 1,3(dd, 3). Elemanalízis a Ci8Hi?FBrN04 képlet alapján: számított: C 52,73; H 4,18; N 3,42; mért: C 52,78; H 4,22; N 3,40. 7. példa Az 1. példa eljárása szerint előállított 50 g (0,126 mól) N-benzoll-2-(2'-bróm-etoxl)-5- -fluor -fenllgllclnt és 25 g (0,252 mól) ecetsavanhldrldet vlsszafolyatás mellett forralunk 250 ml tetrahldrofuránban és így 4’-[2-(2-bróm-etoxij-S-fluor-fenllj^’-fenll-oxazolldln-S’-on-t állítunk elő A reakclóelegyet ezután 5 °C-ra hűtjük és 25,5 g (0,252 mól) trietllamin 35 ml dlmetilformamldban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott reakclóelegyet ezután lassan szobahőmérsékletre (körülbelül 20 “C) melegítjük és 18 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A kivált trietll-amln-hldrogén-bromldot leszűrjük és tetrahldrofuránnal mossuk. A tetrahidrofuránt és a felesleges ecetsa.vanhldrldet vákuumdesztllláció segítségével eltávolítjuk és a maradók olajat etil acetátban oldjuk A szerves oldatot kétszer vízzel, 5%-os vizes nátrium—hidrogén-karbonáttal, 1n sósavval és telített sóoldattal mossuk. Vízmentes magnézlum-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Narancsszínű olajos anyagot kapunk, amely a kívánt termék; termelés 75-95%. A termék lényegében tiszta 6- -fluor-2’-fenil-splro[kromán-4,4' oxazolldlnj-5’-on. A további reakcióhoz nem Igényel tisztítást. IR(CH2CI2): 1825(e), 1819(e), 1651(e), 1492(e) cm . NMR(CDCI3) 6: 8,2(m, d, aromás CH). 7,8 (m, 3, m, p benzoll CH), 7,0(m, 2) és 6,7(m, 1, fluor-aromás CH), 4,5(m, 2, -CH?-0-), 2,3(t, 2, CH2-CH2 ). MS(mle): 297(M ), 253(M' C02 ), 104,9 (bázis, C6H<íC=0 ' ). 8. példa 2,363 kg (6,0 mól) N benzoll 2 (2’ bróm-I I etoxl) 5 fluor fenllgllcln 1,8 I száraz dlmeill formamldban készült szuszpenziójához egy részletben 1,218 kg (11,9 mól) ecetsavanhldrldet adunk A reakclóelegyet egy 10 °C os vízfürdővel 20 °C ra hűtjük, majd lassan, 40 perc alatt 1,218 kg (12 mól) trletll-amlnt adunk hozzá A beadagolás folyamán az elegy oldattá válik, majd röviddel ezután (a beadagolás vége előtt) a trletll -amin hldroklorld hirtelen kikristályosodik A beadagolás Ideje alatt az elegy hőmérséklete lassan 20 °C-ról 55 °C-ra emelkedik, végül 40 °C- ra esik. A reakclóelegyet ezután 50 °C- ra melegítjük és 30 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk, hogy a reakció teljes lejátszódását biztosítsuk. A csapadékos elegyet ezután 25 °C-ra hűtjük és 6 I toluolt, valamint 6 I vizet adunk hozzá. Két réteget kapunk, a vizes fázist elválasztjuk és 3 I toluollal extraháljuk. Az egyesített toluolos oldatokat 3x31 vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1,866 kg, kívánt 6- -fluor-2’-fenll-splro[kromán-4,4'-oxazolldln]-5-on-t sárga olajos anyagot kapunk. 9. példa 1,5 g (0,0045 mól), 5. példa szerinti eljárással előállított, N-acetl!-2-(2'-bróm-etoxl)-5- -fluor-fenilgllclnt oldunk 5 ml dlmetllformamld és 0,9 g (0,009 mól) eceísavanhidrid elegyében. A szerves oldatot szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C) keverjük és gyorsan, egy részletben 0,9 g (0,009 mól) trletll-amlnt adunk hozzá. A reakclóelegyet 15 porcénál szobahőmérsékleten, majd egy órán át 60 “C-on keverjük Az elegyet lehűtjük és 25 ml etll-acetáttal hígítjuk, majd az oldatot 2x25 ml vízzel, 1x15 In sósavval, 1x10 ml vízzel és végül 10 ml telített sóoldattal mossuk A mosott extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk Olajos maradékot kapunk, amely 6-fluor-2’-metll-splro[kromán-4,4’-oxazolldlnJ-5,-on. Termelés 1.0 g (100%). NMRJCDCb) fi: 7,1(m, 2), 6,7(m, 1), 4,4(m, 2), 2,4-1,8(m, 5). • A termékei további analízis céljából 6 ml 3 n vizes nátrlum-hidroxiddal 2 órán át vísszafolyatás melleti forraljuk A reakclóelegyet lehűtjük, megsavanyítjuk és 0,7 g (a bróm-etoxl kiindulási anyagra számítva 60% termelés), N~ -acetit—4—amino tí fluor-kromán—4-karbonsavat kapunk O.p.: 229-234 ”C (bomlik); MS (m/e): 253 (M1 ), 209 (M ' -CO? ). / 0. példa 25 g (0,061 mól) ü példa eljárása szerint előállított N-berizoil 2 |(2 R> r-bróm propoxij- 5-fluor-(R)(S) fenílgllcint és 16,58 g (0,122 mól) kálium-karbonátot szuszpendálunk 100 mi acetonban, majd szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C) 9,2 g (0,09 mól) ecetsavanhldrlddel reagáltatjuk A reakclóelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben csapadékként sók (például kálium-bromld) válnak ki A reakclóelegyet leszűrjük, a szűrletet vákuum I2 7 5 10-5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
