194857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav és 2(R)-metil-származékának előállítására
13 194857 N ban bepároljuk és 17 g narancsszínű olajat kapunk, amely lényegében tiszta 6 fluor 2-(R)~ -met II -2 ' - lenit -splro[kromán-4,4’ -oxazolldlnj-5’ on NMR(CDCI3) 6: 8,2(m, 2), 7,7(m, 3), 7,1(m, 2), 6,7(m, 1), 4,7(m, 1), 2,4-2,0(m, 2), 1,5(m, 3). 11. példa A 7. példa eljárása szerint előállított 37,4 g (0,126 mól) 6-fluor-2'-fenH-splro[kromán-4,4’ oxazolldln]-5’-on-t 125 ml hangyasavban oldjuk és a savas oldathoz 100 ml tömény (36%-os) sósavat adunk. A reakclóelegyet 3 órán át vlsszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük, majd éjszakán át (körülbelül 16 óráig) szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C) keverjük. Ezután a reakclóelegyhez 250 ml vizet adunk és kétszer dlklórmetánnal extraháljuk, majd leszűrjük. A kapott vizes szűrletet vákuumban bepároljuk és nyers 4-amlno-6-fluor-kromán-4-karbonsavat kapunk hldroklorld-só formában. A vizet tartalmazó sót Izopropanolban oldjuk és az alkoholos oldatot vákuumban bepároljuk, így a víz nagy részét azeotropként eltávolítjuk Ezt a kezelést megismételjük, hogy a víz teljes eltávolítását biztosítsuk, majd a kapott olajos maradékot acetonban oldjuk és éterrel kezeljük, hogy a kívánt só csapadékként kiváljon az oldatból. A kicsapott terméket vákuumszűréssel leszűrjük, dletlléterrel mossuk és vákuumban állandó súlyig szárítjuk. 60 -85% termeléssel tiszta 4-amlno-6-fluor-kromán-4- -karbonsav-hldroklorldot kapunk. O.p.: 253-254 "C (bomlik). IR(KBr): 3650-2300 (széles), 1731 (e, -COOH), 1497(e) cm . 12. példa 4.0 g (0,016 mól) N-acetll-4-amlno-6-fluor-kromán -4 karbonsavat, amelyet a 9. példa eljárása szerint készítünk, 15 ml hangyasav és 10 ml tömény sósav elegyében 6 órán át vlszszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítünk. Az Illékony komponenseket vákuumdesztlllácló segítségével eltávolítjuk az elegyből, majd a kapott nedves, szilárd anyagot vákuumszüiésr,el elválasztjuk és levegőn súly- . állandóságig szárítjuk 3,5 g (88%) .iiszta 4~ -amino-6-fluor-kromán-4- karbonsav-hidroklorldot kapunk. O.p.: 266-267 °C (bomlik). A tiszta terméket Infravörös spektroszkóplás, vékonyréteg-kromatográfiás és nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer segítségével, valamint elemanalízissel azonosítottuk. Elemanalízis a C10H10FNO3 HCI képlet alapján. számított: C 48,50; H 4,48; N 5,66; mórt: C 48,37; H 4,51 N 5,54 13. példa 3.0 g (0,0096 mól) 6 fluor 2 (R) metll-2’-fenll- splrojkromán 4,4' oxazolldln] 5' on t, amelyet a 10 példa eljárása szerint készítünk, 10 ml hangyasav és 10 ml tömény sósav elegyóvel hat órán át vlsszafolyatás mellett forrás hőmérsékletén melegítünk, majd a reakcióele gyet szobahőmérsékletre (körülbelül 20 ”C) hűtjük. Ezután vákuumban bepároljuk és szilárd maradókot kapunk. Ez nyers 4 -amlno 6 fluor -2(R)~metll-kromán-4-karbonsav-hidroklorld és benzoesav keveréke, amelyet vízben oldunk és kétszer dletlléterrel mosunk. A vizes fázist ezután 1n nátrlum-hldroxlddal 5 pH értékre lúgosítjuk és vákuumban bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet Izopropanolban oldunk és az alkoholos oldatot vákuumban bepároljuk. A maradókot acetonnal eldolgozzuk és a Kívánt terméket kristályos, szilárd anyagként lyerjük ki. 1,0 g (46%) tiszta 4-amlno-6-fluor-2(R)-metll-kromán-4-karbonsavat kapunk O.p.: 229-233 “C (bomlik). IR(KBr): 1624(e), 1564(e), 1489(e), 1444(k) cm V NMR(250 MHz, D20) 6: 7,25-6,9(m, 3), 4,9(HOD), 4,35(m, 0,5, CH, egyik dlasztereomer), 2,7-2,28(m, 2), 1,5 és 1,48 (dd, 3). 14. példa 75 ml Jól kevert és -10 °C-0 °C közötti hőmérsékleten tartott metanolhoz 19 ml tlonllklorldot csepegtetünk. Az elegyhez a 11 példa eljárása szerint előállított 15 g (0,071 mól) 4-amiio-6-fluor-kromán-4-karbonsavat adunk szl•árd anyagként, majd a hőmérsékletet lassan szobahőmérsékletre (körülbelül 20 °C) emeljük. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten, majd körülbelül 16 órán át vlsszafolyatás melletti forrás hőmérsékletén keverjük. Ezután lehűtjük és a metanolt vákuumdesztlllácló segítségével eltávolítjuk és így sűrű folyadékot kapunk maradókként. A maradókot dletlléterrel eldolgozzuk és a kapott szilárd Iszapot vákuumban leszűrjük. 18 g (97%) tiszta metil-4-amlno-6-fluor-kromán-4-karboxllát-hldroklorldot kapunk. O.p.: 200-202 “C (bomlik). A szilárd aminosav-metllószter-hidroklorldot (18 g) ezután 60 ml vízben oldjuk, és etil-acetátot rétegezőnk fölé. Az elegyet Jeges fürdővel lehűtjük és a vizes fázis pH értékét 10-re állítjuk be. A két réteget elválasztjuk, és a vizes réteget még kétszer etll-acetáttat mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradók olaj hamar kristályossá válik. A szilárd maradékot hexánnal eldolgozzuk és vákuumban leszűrjük. 11,71 g (73%) tiszta metll-4-amlno-6-fluor-kromán-4-karboxllátot kapunk, amely fehér kristályos anyag. O.p 64- 65 °C. NMR(CDCl3) 8:7,0 (m, 3, aromás CH), 4,4(m, 2, -OCH2-), 3,8 (s, 3, -OCH3), 2,8-2,3(m, 1, -CH2-), 2,1-1,7(m és s, 3, -NH2 és-CH2-). Elemanalízis a C11H12FNO3 képlet alapján: számított: C 58,66; H 5,37; N6,22; mórt: C 58,48; H 5,24, N 6,08. 15. példa 18,6 g (0,06 mól) 6-fluor-2(R)-metll-2'-fe-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
