194857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav és 2(R)-metil-származékának előállítására

194857

lu

mért: C 46,36; H 4,26.

G. előállítás

6 g (0,1 mól) acetamldot és 9 g (0,12 mól) glloxálsav hldrâtot 100 ml acetonban oldunk és az elegyet szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C) éjszakán át keverjük Ezután az acetont vákuumdesztllláclóval eltávolítjuk és színtelen olajat kapunk, amely nem kristályosodik. A nyerstermék (4,7 g), az NMR analízis szerint N -acetil-<í-hidrox»~ylicin (a Bull Soc Chim Fr . II, p 248 /1978/ közleménye szerint a tiszta mo nohldrát, o.p,: 57 °C) és acetamld keveréke Ezt további tisztítás nélkül alkalmazzuk közbenső termékként

NMR(DMSO-de) 6: 8,6(d, 1H, NH), 5,4(d, 1H, -CH), 6,7(H?0), 2,8(2s), 2,0(s, 3H).

1. példa

Az A előállítás szerinti eljárással készített

188,5 g(0,86 mól) 4-(2’-bróm~etoxl) -fluor-benzolt lassan 620 ml hideg, mechanikusan kevert metán-szulfonsavhoz adagolunk. A kapott oldatot ezután 15 °C alatti hőmérsékleten tartjuk és kis részletekben, körülbelül 20 perc alatt,

156 g (0,8 mól) N-benzoll-«-hldroxl-gliclnt (Aidrich Chemical Co., Inc., Mllwauke, Wisconsin, által kereskedelemben «-hldroxl-hlppursav néven forgalmazott anyag) adagolunk hozzá A reakclóelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni (körülbelül 20 "C), majd 40 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott viszkózus folyadékot folyamatos keverés közben, körülbelül 1,5 I Jégre öntjük, miközben sárga szilárd anyag válik kl A nyersterméket vákuumszűróssel leszűrjük, vízzel, majd etanollal mossuk és levegőn megszárítjuk. 310 g (95%) tiszta N-benzoll-2-(2,-bróm-etoxl)-5-fluor-fenll-gllclnt kapunk. Fehér por; o.p : 208 °C (lágyul), 216-218 6C (bomlik). Forró metanolból átkrlstályosítva analitikai mintát kapunk. O.p.: 221 “C (lágyul), 232,5-234 “C (bomlik).

IR(KBr): 3568-2400 (széles), 1744 (erős) 1730(erős), 1632(erős), 1605(erős) cm ;

NMR(CDCl3/DMSO-de) fi:8.9(d. 1, NH), 8,0(n, 2, o- benzoll CH), 7,55(m, 3, m, p-I

benzoll CH), 7,2(m, 3, p-fluor-fenoxl CH),

I

6,1 (d,1 ,-CH/NHCO/-fe nil); -COOH), 5,5(t, 2, -CH20-), 3,8(t, 2,

, -CH2Br);

MS (m/e): 395,9 (M ), 351/M -COOH).

Elemanalízis a Ci?Ht6NBrF04 képlet alapján:

számított: C 51,56; H 3,82; N 3,54;

mért: C 51,42, H 3,96; N 3,65.

2. példa

1,6 198%-os kénsavhoz Jeges hűtés mellett, a hőmérséklet 32 °C alatti értéken való tartásával adagonként, mintegy 25 perc alatt 13 kg (6,6 mól) a hldroxi hippursavat adagolunk A kevert reakclóelegyhez lassan, mintegy 45 perc

(>

9

alatt, a hőmérséklet külső hűtés segítségével történő 30-36 °C közötti értéken való tartása mellett, 1,42 kg (6,5 mól) 4 (2' bróm etoxi) fluor-benzol 1,6 I Jógecetben készült oldatát adagoljuk. Ezután az elegyet 1,5 órán át 30 °C-on keverjük, majd keverés közben 1,5 kg jeget, ezt követően 12,5 I vizet adunk hozzá és a hőmérsékletet így 10 ‘C-ra csökkentjük, majd külső hűtéssel 25 DC alatti értéken tartjuk. A kivált szilárd terméket 1 órán át granuláljuk, majd vákuumszűréssel leszűrjük. 4 I vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és 2,3 kg (90%) tiszta N-benzoll-2-(2’-bróm-etoxi)-5-fluor-fenllgllclnt kapunk A termék megegyezik az 1. példában előállított anyaggal.

3. példa

Az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően járunk el Kiindulási anyagként a B. előállítás eljárása szerint készített, 4-(2’-klór-etoxl)-fluor-benzolt alkalmazunk. A korábbi eljárásnak megfelelő mólarányokat alkalmazzuk. Az eljárásban N-benzoll-2-(2'-klór-etoxl)-5-fluor-fenllgllclnt kapunk termékként (92% termeléssel); o.p.: 221-224 °C;

NMR(DMSO-de) 6: 9,0(d, J=7Hz), 8,1 (m, 2), 7,8-7,1(m, 6), 6,2(d, J=7Hz), 4,4(m, 2), 4,0(m, 2).

MS(m/e): 352/354 (M , Cl izotóp), 105 (bázis,

C6H5C=0').

Elemanalízis a C17H15FCINO4 képlet alapján:

számított: C 58,09; H 4,31 ; N 3,99;

mórt: C 57,56; H 4,38; N 3,81.

4. példa

Az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően Járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakcióban a 4-(2’-bróm-etoxl)-fluor-benzol helyett kiindulási anyagként a C. előállítás eljárása szerint előállított 4-(2’-Jód-etoxl)-f!uor-benzolt alkalmazunk. A fenti eljárásban alkalmazott mólarányokat alkalmazzuk. A kapott termék N-benzoil-2-(2‘-Jód-etoxl)-5-fluor-fenllgllcln (88%) termelés. O.p.: 210-220 °C (sötétedik), 229-232 °C (bomlik)

IR(KBr): 3432 (e), 1745(e), 1632(e), 1576(e), 1530(e), 1498(e) cm ;

NMR(DMSO -de) Ô: 9,05(d, 1), 8,2-7,0(01, 8), 6,3(d, 1), 4,4(1, 2), 3,6(t, 2);

MS(m/e): 444(M+ ), 398(M -HCO2-), 105 (bázis, C6H5C=0+).

Elemanalízis a C.17H15FINO4 képlet alapján.

számított: C 46,09; H 3,42; N 3,16;

mórt: C 46,07; H 3,52; N 3,07.

5. példa

A G. előállítás eljárása szerint előállított N- acetll-u-hldroxl-gllcint (4,7 g, 0,035 mól) és 4- -(2'-bróm-etoxl)-fluorbenzolt (4,35 g, 0,02 mól) hűtés közben keverünk és 5 perc alatt 13 ml metánszulfonsavat adunk az elegyhez. A reakclóelegyet szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C) 18 órán át keverjük, majd Jeges vízre öntjük A kivált szilárd terméket vákuumszűróssel elválasztjuk és levegőn súlyállandóságig szárít-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65