194856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-hidroxi-flavonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194856 6 deli hidroxicsoportok előnyösen felszabadílha lók lúgos vagy kíméletes savas hidrolízissel. Ezek a védett hidroxicsoportok a flavanoidkomponensböl, előnyösen azonban az észté - rezöreakció kénsav vagy foszforsav kompo nenséből származnak Ha például az észterezést foszforsav mo no (2 cián etilészter) rel, foszforsav difenil észter-kloriddal vagy foszforsav-dimorfolid- kloriddal végezzük, a kapott foszforsav di-, illetve Iri észter, illetve monoészler diamid például alkálifemhidroxid vagy ammóniumhid roxid oldattal valamint bázikus vagy savas ioncserélővel a kívánt flavanoid foszforsav-ész terré alakítható A védőcsoporl, például foszfor sav észterben lévő benzilcsoport hidrogénezé - sét végezhetjük például katalitikusán, előnyösen enyhe reakciókörülmények között, például palládiumkalalizálor, így szénre felvitt palládiumkatalizátor, káliumkarbonát vagy strocium karbonát jelenlétében szobahőmérsékleten és légköri nyomáson, amelynek során a hidrogé - nézést a számolt hidrogén mennyiség felvétele után előnyösen megszakítjuk Az (I) általános képletű halogén hidroxi fia vonok, kénsav és foszforsav észterei bázissal kezelve megfelelő sóvá alakíthatók Sóként előnyösek a szulfátok és foszfátok sói, elsősor ban a fiziológiailag elfogadható sók A sókat általában szobahőmérsékleten állít juk elő, amelynek során oldószerként előnyösen vizet, alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, víz és alkoholok elegyét, vagy a sóképzés hez felhasznált bázist alkalmazzuk Bázisként előnyösen alkalmazhatók az alkálifém vagy alkáliföldfém hidroxidok, karbonátok vagy alkoholátok, valamint a megfelelő ammonium vegyületek például nátrium , kalium , kálci um- vagy magnézium hidroxid, nátrium , káli um -, kálcium vagy magnézium metilát, éti lát, - izopropilát vagy tere butilát, továbbá am mónium hidroxid, ammonium karbonát vagy ammonium hidrogénkarbonát, valamint szubsztituál! ammonium hidroxid, karbonátok vagy hidrogénkarbonátok A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, ezek kénsav vagy foszforsav észterei, valamint ezek sói fel használhatók gyógyszerkészítmények előállí tására Ennek során a hatóanyagokat legalább egy, szilárd, folyékony vagy félig folyékony hor dozó vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több egyéb hatóanyaggal megfelelő adagolási formává alakítjuk. Ezek a készítmények az állat és ember gyógyászat területén gyógyszerként felhasználhatók. Hordozóanyagként alkalmazható szerves vagy szervetlen anyagok, amelyek en terális (például orális) vagy parenterális adago lásra alkalmasak, és amelyek nem lépnek re akcióba a hatóanyaggal. Ilyenek például a víz, növényi olajok, benzilalkohol, polietilén glikol), glicerintriacetát, zselatin, szénhidrátok, így lak lóz vagy keményítő, magnéziumsztearát, lal kum, vagy vazelin Orális adagoláshoz elsősor 5 ban tablettákat, drazsékat, kapszulákat, sziru pokat, vagy cseppeket, rektális adagolásra szubpozitíriumokat, parentális adagolásra olda tokát, szuszpenziókat, emulziókat vagy implan tációkat alkalmazunk. Az új hatóanyagok liofi lizálhatók és a kapott liofilizátum felhasználha tó például injekciós készítmények előállítására A kapott készítmények sterilizálhatok és/vagy egyéb segédanyagokkal, így csúsztatószerek kel, konzerválóanyagokkal, stabilizátorokkal és/vagy nedvesítőszerekkel, emulgeátorokkal, az ozmotikus nyomást befolyásoló sókkal, puf feranyagokkal, színezékekkel, íz - és/vagy aro maanyagokkal keverhetők. Kívánt esetben tar lalmazhatnak egy vagy több egyéb hatóanya got is. Az új hatóanyagok előnyösen felhasználha tők a pajzsmirigytúltengés kezelésére, mind az emberi, mind az állati gyógyászatban Ennek so rán a hatóanyagot a kereskedelemben forgal mázott tireosztatikumok, például tiamazol ana lógiájára alkalmazzuk, előnyösen mintegy 1 -500 mg, elsősorban 5 100 mg dózis egységek ben A napi dózis 0,015-10 mg/kg testsúly Az adott betegnél alkalmazandó dózis azonban kü lönböző faktoroktól függ, például a hatóanyag hatékonyságától, a beteg korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, vala mint az adagolás módjától és idejétől, továbbá a kiválás sebességétől és a kezelni kívánt meg betegedés súlyosságától. Előnyösen orális ada golást alkalmazunk. A következő példákban a szokásos feldől gozás kifejezés alatt a következő eljárást ért jük: Vizet és diklór- metánt adagolunk a reak cióelegyhez, a szerves fázist elválasztjuk, nát riumszulfáton szárítjuk, bepároljuk és kris tályosítással és/vagy Kiesel gélen végzett kro matográfiával tisztítjuk. 1. példa 4,12g3',5’ dibróm-6,4’-dihidroxi 3 metil -flavonon (olvadáspont: 200-202 "C, előállítás 2,5 dihidroxi propiofenonés3-dibróm 4 hidr oxi-benzaldehid reakciójával forró etanolban piperidin jelenlétében) 55 ml dioxánban felvett oldatát kevertetés és besugárzás (500 Watt Agaphot-lámpa) közben cseppenként 1,6 g brem 6 ml kloroformban felvett oldatával ele gyítjük. A reakcióelegyet 30 percen keresztül hűtés és besugárzás közben kevertetjük, majd a szokásos módon feldolgozzuk. A kapott nyers 3,3, 5’ tribróm-6,4’-dihidroxi 3 metil-flavo norit 100 ml etanolban oldjuk. Az oldatot 15 ml 10%-os vizes káliumhidroxid-oldattal elegyít jük. 5 percen keresztül forraljuk, majd lehűtés után jégre öntjük, és a szokásos módon feldől gozzuk így 2,9 g 3’, 5’-dibróm-6,4’ dihidroxi 3 metil flavonont (továbbiakban D jelű ve gyülel) kapunk, amelynek olvadáspontja 264 -265 C. A megfelelő flavononból brómozással 3 -bróm flavonon és ebből dehidro brómozassal a következő vegyületek állíthatók elő (az 1 példában ismertetett módon) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
