194856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-hidroxi-flavonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194856 4 és halogén hidroxi fahéjsav reakcióképes származékának Friedel Crafts vagy Hoesch- szintézisével állítjuk elő. Lehetséges továbbá az is, hogy a (IV) általános kópletü ketont nem izoláljuk, hanem in situ állítjuk elő. Például az alkil fenilketont halogén-hidroxi aldehiddel reagállatjuk és a reakcióelegyet közvetlenül reagáltatjuk az alkalmazott dehídrogénezőszerrel A dehidrohalogénezéshez a (II) általános képletű flavonokat reagáltatjuk például halogénnel, előnyösen klórral vagy brómmal Ha (IV) általános képletű ketonokból indulunk ki, úgy intermedierként kaikon dihalogenidek keletkeznek, amelyek bázis hatására, előnyösen metanolos vagy etanolos nátrium vagy kálium-hidroxid hatására 2 mól hidrogén halogenidet vesztenek, és egyidejűleg fiavonná ciklizálódnak. Ennél az átalakulásnál a (IV) általános képletű keton 2. helyzetű fenolos OH csoportja védett formában, előnyösen észter vagy telrahich ropiranil éter csoporttal védett formában is előfordulhat, és a reakció végén savval vagy lúggal felszabadítható. Ha a (II) általános képletű flavononokból indulunk ki, úgy a reakció vezet hető a 3 halogén flavonon keresztül is Ez elvégezhető úgy például, hogy a (II) általános képletű fiavon származék 2. vagy 3 helyzetébe fénnyel katalizált brómozással halogénatomot viszünk be. A kapott 2 vagy 3 halogén flavonon dehidrohalogénezését végezhetjük például alkoholos alkálifémvegyülettel, például vizes-etanolos kálium hidroxiddal vagy tercieramin, például Kollidin, Lutidin, Piridin, Picolin, továbbá dimetilformamid jelenlétében lítium klorid vagy -bromid vagy litiumkarbonát segítségével, előnyösen 0 100 C közötti hőmérsékleten. A dehidrogénezést végezhetjük úgy is, hogy a (IV) általános képletű ketont, illetve a (II) általános képletű flavonont szelén-dioxiddal reagáltatjuk, előnyösen magas forráspontú oldószer, így xilol, amilalkohol vagy ecetsavanhidrid forráspontján. Ha ecetsavanhidridet alkalmazunk, úgy nincs szükség fenolos hidroxicsoport védésére. Egyébként a reakció hatásosabban lejátszódik védeti, például ószterezett hidroxicsoportok esetén Dehidrogónezőszerként alkalmazható továbbá a hidrogén peroxid lúgos oldatban. Ha kalkonból indulunk ki, úgy a reakció epoxidon és 3-hidroxi flavononon keresztül játszódik le. Előnyösen vizes, vizes alkoholos vagy alkoholos, például metanolos oldatban dolgozunk, szó bahőmérsékleten, a reakció elején hűtés közben A dehidrogénezés végezhető továbbá palládiummal hidrogénakceptor jelenlétében Hid rogénakceptorként előnyösen telítetlen savszármazékokat, így fahéjsavat, maleinsavanhidrídet vagy hasonló vegyületeket alkalma zunk. A reakciót előnyösen inert oldószer, például víz jelenlétében 50-120 C közötti hőmérsékleten végezzük. Az (I) általános képletű fiavonok előállí thatók (III) általános képletű ketonok cíklizálá 3 sával is. Ez a ciklizálás elvégezhető például gli cerinben, előnyösen nitrogénatmoszfórában végzett több órás melegítéssel, sav, például koncentrált sósav, hidrogén bromid, hidrogén jodid, kénsav, foszforsav, ecetsav, hangyasav vagy ezek elegyének segítségével, előnyösen 20-150 °C közötti hőmérsékleten. A kiindulási anyagként alkalmazott ketont nem szükséges izolált formában felhasználni. Ezek- előállí thatók például megfelelő poli-hidroxi acil fe non halogén - hidroxi benzoesav észterrel a szokásos észter koncenzációs reakció körül mények között előállított reakciójával. Az (I) általános képletű vegyületek előállí thatók továbbá, ha egy (V) általános képletű ve gyületet, a képletben A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R és X jelentése a fenti, szolvolizálószerrel kezelünk. Az O- alkilcsoportok hasíthatok például híd rogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal ecetsav jelenlétében végzett melegítéssel. Az (I) általános képletű vegyületek szulfát jai és foszfátjai előállíthatok például úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket kénsavval, foszforsavval, vagy ezeknek észterezésre al kalmas származékával észterezzük A szabad kénsav és foszforsav mellett sav származékként előnyösen alkalmazhatók a szulfaminsav, klórszulfonsav, kéndioxid, vala mint pirrofoszforsav, polifoszforsav, foszfor pentoxid, foszforoxid klorid, monoklór foszfor sav, (ortofoszforsav és foszforoxiklorid keverő ke), foszforsav monobenzilészter, foszforsav -dibenzilószter klorid, foszforsav-mono (2 ci ánetilószter), foszforsavdimorfolid- klorid. Az (I) általános képletű vegyületek észtere zését végezhetjük oldószer jelenlétében, illetve oldószer távollétében. Oldószerként előnyösen alkalmazhatók szerves bázisok, így piridin, tri etilamin, kinolin, dimetil anilin, dietil anilin, ak kor, ha az átalakulás során sav, például hidrogén-klorid hasad le. Egyéb esetekben vagy segédoldószerként inert szerves oldósze rek alkalmazhatók, például dietil- vagy diizo propil éter, tetrahidrofurán, dioxán, kloroform, metilén-klorid, triktór-etilén, dimetil formamid, dimetil szulfoxid, benzol, toluol, xilol, tetralin vagy acetonitril. Alkalmazhatók a fent nevezett bázisok és/vagy oldószerek keverékei is Le hetséges az is, hogy a reakciót az észterező szer feleslegébe hajtjuk végre. A reakcióhőmér séklet -80 °C és <200 “C, előnyösen -10 C és 1100 “C között változhat. Általánosságban kijelenthetjük, hogy az (I) általános képletű vegyületek szulfátjai, foszfát jai és ezek sói előállításához a Houben Weyl: Methoden der organischen Chemie, VI/2. kötet, 452-464. és XII/2. kötet, 143 210(1964) helyen ismertetett módszerekkel Az (I) általános képletű vegyületek, ezek szulfátjai és foszfátjai előállítása közben védő csoportokat tartalmazó koztitermékek is kelet kezhetnek, amelyekről a védőcsoportot hidro lízissel vagy hidrogénezéssel távolítjuk el. A vé 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
