194856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-hidroxi-flavonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
I 194856 A találmány tárgya eljárás új halogén-hidroxi-flavonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány feladata az volt, hogy értékes tulajdonságokkal rendelkező új vegyületeket találjunk, elsősorban olyanokat, amelyek gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazhatók. Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletü halogén-hidroxi-flavonok, azok szulfátjai, foszfátjai és sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így például képesek a tiroxin-5’-dejodáz gátlására, hatással vannak a pajzsmirigy túltengésre, mivel szelektív módon befolyásolják a pajzsmirigy hormon termogén hatását. Fentieken túlmenően antibakteriális, antitrichomonális, további antimutagén és így antikarcinogén hatással rendelkeznek. Végül meghosszabbítják a szívsejtek akciós potenciálját és így antlarrilmiás hatást keltenek. Az (I) általános képletű halogén-hidroxi-flavonok, ezek szulfátjai, foszfátjai és sói gyógyszerhatóanyagként alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászat területén Az (I) általános képletü vegyületek szulfátjai és foszfátjai felhasználhatók a nevezett sók előállítására Az (I) általános képletben R jelentése 1 -3 szónatomos alkilcsoport, X jelentése fluor , klór -, bróm- vagy jódatom. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése metil , etil , propil-vagy izopropilcsoport, X jelentése brómatom, valamint klór - vagy jódatom, továbbá fluoratom. Az (l) általános képletű vegyületek tehát dihalogén-di-hidroxi fia vonok, előnyösen dihalogén-dihidroxi-flavonok, elsősorban dibróm-dihidroxí-flavonok, továbbá difluor-dihiciroxi-fiavonok, diklor-dihidroxi-fiavonok, dijód-dihidroxi-flavonok, mono-bróm-mono-klór-dihidroxi-flavonok, monobróm- monojód-dihidro-flavonok, monobróm -monojód-dihidroxi - -fia vonok, monobróm-monof luor-dihidroxi --fiavonok, monoklór-monojód dihidroxi-fla-vonok vagy monoklór-monofluor dihidroxi-fiavonok A hidroxicsoportok a kromonrendszer benzolgyűrüjén előnyösen 6 helyzetben, továbbá 5—, 7- és/vagy 8. helyzetben állnak, a fenilgyűrűn előnyösen a 4. helyzetben, valamint 2’ és/vagy 3’ helyzetben állnak Előnyös vegyületek a 3’, 5’-dihalogén-6,4’-, -5,4 -, -7,4’ - és -8,4’-dihidroxi-fiavonok, például a 3’, 5’-dibróm-vegyületek, továbbá a 3', 5'-difluor-, 3’, 5’-diklór —, 3’, 5’-dijód-6 4 -, -5,4 -, -7,4’- és 8,4'-dihidroxi-flavonok, továbbá a 3’-halogén-6,4'-, -5,4-, -7,4’ - és -8,4’-díhidroxi-fiavonok, például a 3’ bróm vegyületek, továbbá a 3’-fluor-, 3’-klor- és 3’-jód-vegyületek, minden esetben elsősorban R=metilcsoport jelentéssel Előnyös (I) általános képletű vegyületeket tehát, amelyek képletében R jelentese melilcsoport, X jelentése bróm vagy jodatum, a hidroxilcsoport a fenilgyűrűn 4’ helyzetben és a két X atom 3’ és 5’ helyzetben áll. Az (I) általános képletű halogén-hidroxi -flavonokat, azok kénsav- és foszforsav-észterót, valamint az észterek sóit a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben Y jelentése halogénatom és X jelentése a fenti, dehidrohalogénezőszerrel kezelünk, vagy b) egy (III) általános képletű vegyületet, a képletben R és X jelentése a fenti, vagy annak reakcióképes származékát ciklizáljuk, vagy c) egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R és X jelentése a fenti, oxidálószer jelenlétében ciklizálunk, vagy d) egy (V) általános képletű vegyületet, a képletben A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R és X jelentése a fenti, szolvolizálószerrel kezelünk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet kénsavval, foszforsavval, vagy ezek észtere - zésre alkalmas származékával észterezünk, és az így kapott (I) általános képletű vegyület kénsav- vagy foszforsav-észterét bázissal kezelve sóvá alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek elöállí - fásához alkalmazott módszerek és reakciókörülmények önmagukban ismertek (Houben Weyl: Methoden der organischen Chemie, Geort-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reacti ons, John Wiley és fiai inc. New York) Értelemszerűen felhasználhatók olyan ismert reakciók is, amelyeket közelebbről nem említünk. A dehidro-halogénezőszer a találmány ke rétéin belül tág értelemben értendő. Alkalmasak például halogének, így klór, bróm vagy jód, N-halogén~amidok, szeléndioxid, hidrogénperoxid, dehidrogénező katalizátorok, így palládium, előnyösen hidrogénakceptor jelenlétében, halogénezett kinonok, így klóranil és 2,3-diklór-5,6-diciánkinon, piridiniumbromid-perbromid és más anyagok, amelyet aktív halogént adnak le. A dehidrogénezést végezhetjük egylépcsőben vagy több fokozatban is. Az (I) általános képletű flavonszármazékok előállítása során a (II) általános képletű vegyületeket önmagukban dehidrohalogénezőszerrel kezeljük. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a (II) általános képletű vegyületet nem izoláljuk, hanem in situ állítjuk elő. A (II) általános képletű vegyület helyett alkalmazhatunk például (IV) általános képletű ketont (kalkont), a képletben R és X jelentése a fenti, (ahol a fenolos hidroxicsoport védett formában lehet, amelyből intermedierként a (II) általános képletű vegyületek képződnek. A kalkont, illetve a fiavont előnyösen a megfelelő alkil-fenilketon és halogén-hidroxi-aldehid koncenzációjával, illetve többénekű fenol 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
