194854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (+)-katechin új krisztálymódosulatainak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
karboxi-metil-keményítővéI, tragantmézgával xanthen-gyantával, guar-gyantával, ^umí arabicummal, poliakrilsavval (Carbopol ) és hasonlókkal, édesítőszerrel, mint a mannit, szorbit, xilit, szacharóz, nátrium-szacharimid, nátrium-ciklamát, aspartam,Rfruktóz, hidrogénezett glükózszirup (Lycasin ), glükóz, ammónium-glicirrizinát, neohesperidin, dihidro-benzalacetofenon vagy lactulóz keverjük össze. Az így kapott keveréket fluidizációs granulálóban vagy bolygókeverőben granuláljuk, és extrudáljuk. Ehhez kötőanyagokat, így polivinil-pirrolidon, zselatin, keményítő, hidroxi-propil-metil-cellulóz, kalcium-karboxi-metil-cellulóz, polivinil-alkoholok, polivinil-pirrolidon kopolimerek, vinilacetát és hasonló anyagok oldatát használhatjuk. Fluidizációs granulálóban való granulálásakor a granulátumok a kötőanyag porlasztása során képződnek. Bolygókeverővei történő hagyományos granuláláskor a keletkezett képlékeny pasztaszerü masszát oszcilláló granulátoron nyomjuk át egy megfelelő szita segítségével, vagy perforált lemezen, megfelelő berendezéssel. A kapott granulátumokat szárítószekrényben vagy fluidizációs szárítóban szárítjuk és a részecskeméretet 100—1000 p, előnyösen 200—700 p közé állítjuk be. A granulátumokat ezután gördülékenységet elősegítő szerekkel, mint amilyen a talkum, szilícium-dioxid, kaolin és hasonló szerek, és aromaanyagokkal, például banán-, cseresznye-, málna-aromával keverjük össze. Az így kapott keveréket egységnyi aktív hatóanyag dózist tartalmazó tasakokba tölthetjük, vagy készíthetünk többdózisú csomagolást is, ekkor az egységnyi dózisok kiméréséhez mérőeszközt mellékelünk. Édesítőszerként előnyösen mannitot használhatunk, nátrium-szacharimiddal vagy nátrium-ciklaniáttal keverve, olyan arányban, hogy 1 rész aktívanyagra 2 rész mannitot számítunk. Ezt az arányt 1:1 és 1:10 között változtathatjuk. Szuszpendálószerként karboxi-metil-keményítőt használhatunk olyan koncentrációhatárok között, ami 10—1 rész hatóanyag lehet 1 — 10 rész karboxi-metil-keményítőre vonatkoztatva, az előnyös koncentráció: 2 rész aktív anyag 1 rész karboxi-metil-keményítőre vonatkoztatva. Ha az új kristálymódosulatok direkt öszszepréselésével kívánunk tablettákat előállítani, akkor azokat extrudáljuk és szárítjuk, ha szükséges, vékony hurkák formájában, majd 1 mm-es szitán átszitálva, a direkt tablettázásban használatos kötőanyagokkal, így mikrokristályos cellulózzal, porított ^aktózzai, di-kalcium-foszfáttal (EmcompressK), porlasztva kristályosított maltózzal vagy dextrózzal (EmdexK), kukorica-keményítő-polimerrel (STA-RX) és hasonló anyagokkal keverjük. Ezek az adalékanyagok 5—50% súlyarányban lehetnek jelen az aktív hatóanyagra vonatkoztatva. 1—20%-ban töltőanyag, így karboxi-metil-keményítő, polivinil-pirrolidon (Polyplasdon XL), guar-15 gyanta, alacsony viszkozitású hidroxi-metil-ce11ulóz, térhálós karboxi-metil-cellulóz, alginátok, és hasonlók is lehetnek jelen. Mindezeken kívül lubrikánst is keverhetünk hozzá 0,1—5% mennyiségben, ami kiküszöböli a tablettáknak a bélyegzőhöz és egymáshoz való tapadását, ilyen anyagok lehetnek a (alkum, magnézium-stearát, polmitinsa.v és stearinsav mono-, di- és triészterek glicerinnel alkotott keveréke (Precirol ), polietilén-gliko!, stearinsav, hidrogénezett ricinusolaj, nátrium-klorid, dl-leucin, nátrium-oleát, nátrium-lauril-szulfát,' szilikagél (Cab-O-SoiL vagy Aerosil ), és hasonlók. Granulálással történő tablettázáskor az új kristálymódosulatokat centrifugáljuk és por alakban szárítjuk, hígítóanyaggal, például lalHózzal, mikrokristályos cellulózzal, valamint valamilyen töltőanyaggal, például karboxi-metil-keményítő, keményítő, alacsony viszkozitású karboxi-metil-cellulóz keverjük, az így kapott keveréket valamilyen kötőanyag, például zselatin, pol i vini 1 - a 1 kohol vizes oldatául átgyúrjuk, és oszcilláló granulátorban vagy extruderben granuláljuk, majd fluidizációs szárítóban szárítjuk. A kapott granulátumokat szitával osztályozzuk, lubrikánssal, például magnézium-stearát, talkum, nátrium-lauril-szulfát, keverjük. Ezt a keveréket használjuk excenteres vagy körforgós tablettázógépben. A kapott tablettákat a gyógyszertechnológiában használatos filmképzőoldatokkal — melyek szerves oldószeres vagy szerves oldószermentes oldatok lehetnek — vonhatjuk be. A tabletták film-bevonatára szerves oldószerek esetén sallak-mézga és alacsony viszkozitású hidroxi-propil-metil-cellulóz használható filmképzőként. Szerves oldószermentes bexonat esetén filmképző anyagként hidroxi-prapil-metii-cellulóz, polietilén-g!ikol, vagy valamilyen latex, mint például akrilsav és metakrilsav kopolimer (EudragitR E-30-D), etil-cellulóz (Aquacoat-EDC-30R) használható lágyítóval, mint amilyen a triacetin, polietilén glikol, hidroxi-propil-metil-cellulóz, pigmentekkel, például titándioxiddal vagy ta 1 - kummal, vas-oxid alapú színezőanyagokkal és A-vitaminnal (Ariavii ) keverve. Habzásgátló és nedvesítőszerek használata is szokásos. Kapszulák készítésekor az előzőleg leírt két módszer, a direkt préseléses és a nedves granulációs módszerek használatosak. Az így kapott granulátumok némi lubrikánssal kexerve szilárd zselatinkapszulákba tölthetők, a gyógyszertechnológiában használatos bármilyen berendezés segítségével. A mellékelt 1., 2. és 3. ábrákon látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított a-monohidrát nagy stabilitást mutat nedvességgel szemben, és fényben is stabilabb, mii t a ( + )-katechin ismert kristályformái. Ez azt jelenti, hogy az a-monohidrát igen előnyös tulajdonságokkal rendelkezik gyógvá-16 9 194854 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
