194854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (+)-katechin új krisztálymódosulatainak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194854 12 jebb 15% víztartalomig bepároljuk, és az így kapott úgynevezett gambir tömböt, ami főként a ( + )-katechin tetrahidrátot tartalmazza, különféle oldószerekből és/vagy vízből átkristályosítjuk. A ß-monohidrätot úgy kapjuk meg, hogy a tetrahidrátot kénsav vagy más szárítószer felett szárítjuk, miáltal három mól vizet veszít, vagy száríthatjuk magasabb, maximálisan 120°C hőmérsékleten és/vagy száraz levegővel, száraz nitrogénnel, vagy más szárítószerrel. A kristályvíz nélküli Ti-módosulatot akár a tetrahidrát, akár a ß-monohidrät további szárításával kaphatjuk meg, vagy a (-)-)-katechin vizes oldatának 38°C és 40°C közötti hőmérsékleten történő átkristályosításával. (Beilstein 17, p. 211 és 17/3+4, p 3842). A ( + )-katechin új kristályvíz nélküli y- és ó-módosulatainak, és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek előállítását a leírás további részében ismertetjük. A ( + )-katechin új kristályvízmentes y-módosulatát, amely vízmentes, vagy gyakorlatilag vízmentes, az alábbi kilenc rácsállandó és relatív vonalintenzitás értékkel jellemezhetjük elsődlegesen, a röntgendiffrakciós spektrumot Cu:K*t sugárzással előállítva: 11 Rácsállandó, Â 10,0+0,1 6,23±0,06 5,60+0,06 5,00+0,05 4,63+0,05 4,00+0,03 3,81+0,03 3,62+0,03 3,25+0,02 Relatív intenzitások erős közepes nagyon erős erős nagyon erős nagyon erős nagyon erős erős erős 5 10 15 20 25 30 35 A fenti értékek mellett az alábbi hat rácsállandó és relatív intenzitás értékek jellemzik még a kristályvíz nélküli ^módosulat röntgendiffrakciós színképét: o Rácsállandó, A 4,72+0,05 3,24+0,02 3,16+0,02 3,15+0,02 3,10+0,02 3,01+0,02 Relatív intenzitások közepes erős gyenge gyenge gyenge gyenge 40 45 50 A kristályvíz nélküli y-módosulat termogravimetrikus módszerrel is jellemezhető, az alábbiak szerint: 55 Hőmérséklet, °C 30 40 50 60 70 80 90 A vízveszteségből adódó súlyveszteség, % 0 60 0,1 0,2 0,3 0,4 Hőmérséklet, °C A vízveszteségből adódó súlyveszteség, % 100 120 140 16C 0,5 0,5 0,5 0.6 A kristályvíz nélküli y-módosulat és a kristályvíz nélküli rj-módosulat röntgendiffrakciós képei különbözőek, így a két anyag kristályformája különböző. A kristályvíz nélküli y- és n-módosulatok elemanalízis (C,5Hl406) értékei, víztartalma, vékonyréteg-kromatogramja és fajlagos forgatóképessége teljesen megegyezik egymással. Az új kristályvíz nélküli ( + )-katechin Y-módosuIat előállítási eljárásai: a) a ß-monohidrätot 100°C és 130°C közötti hőmérsékleten, maximálisan 20% relatív nedvességtartalom mellett tartjuk, és öszszegyüjtjük a kristályvíz nélküli ( + )-katechin Y-módosulatát, vagy b) a ( + )-katechin-tetrahidrátot olvadáspontja fölötti, legfeljebb 180°C-ra melegítjük, és összegyűjtjük a kristályvíz nélküli ( + )-katechin ^módosulatot, vagy c) a ( + )-katechin ri-módosulatát legalább 15 percig 130°C és 180°C közötti hőmérsékleten melegítjük, nulla relatív nedvességtartalom mellett és összegyűjtjük a kristályvíz nélküli ( + )-katechin ^módosulatot. \z a) eljárás szerint eljárva, a hevítési idő körülbelül 50 óra és 150 óra között van, a hőmérséklettől függően. Előnyösen, a kiindulási anyagot körülbelül 50—80 óra hoszszar hevítjük, legelőnyösebben 70 óra hoszszag körülbelül 110—130°C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 112°C hőmérsékleten, a folyamat végén a relatív nedvességtartalomnak körülbelül 0—20% között kell lennie. A b) eljárás szerint eljárva, a kiindulási anyagot körülbelül 96°C hőmérséklet fölé (ami a tetrahidrát olvadáspontja), előnyösen még magasabb hőmérsékletre, körülbelül 140—150°C fölé hevítjük, hagyjuk a vizet elpárologni, és az olvadékot a kristályvíz nélküli ri-módosulat kristályosodásának megindulása előtt beoltjuk a ( + )-katechin y-módosulat oltókristályaival. Az olvadékot célszerűen keverjük. A szükséges idő a használt kiindulási anyag mennyiségétől függ. Előnyösen vizes tetrahidrátot használhatunk kiindulási anyagként. A c) eljárás szerint eljárva, a kiindulási anyagot előnyösen körülbelül 150°C és 170ŰC közcdti hőmérsékletre hevítjük. A melegítési idő körülbelül 15 perctől 3 óráig tarthat, vagy még hosszabb lehet, a hőmérséklettől függően. Az előnyös fenti hőmérséklet alkalmazása esetén körülbelül 30 perces melegítési idő elegendő. A hevítést célszerű nedvesség kizárásával végezni, vagyis a relatív nedvességtartalom nulla vagy nullához 7
