194854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (+)-katechin új krisztálymódosulatainak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
33 194854 34 4. táblázat Kioldodasi idő /t^g/ /* 1/ Bevont tabletták Tárolási körülmények és idő A vizsgalat 40°C/75% kezdetén --------------------------------------0,5 hónap 1 hónap A találmány szerinti eljárással 8,0 perc 8,2 perc 7,8 perc előállított C , : l t -készítmény /* 1 /: Az az idő, ami a oldódik a vizsgál K példa: Az A-J példákban leírt módon készíthetünk tasakos, labieftás, drazsés, kapszulás és por kiszerelésű gyógyászati készítményeket, (-f- )-kaleehin-a-monohidrát helyeit ( j- )-katechin y-módosulatot vagy ( + )-katechin ő-módosul-atol használva kiindulási anyagként. 1. Összehasonlító példa ( + )-katechin tetra h i d r á t, ß-monohidrat és kristályvíz nélküli rpmódosulat előállítása: (1) ( + )-katechin tetrahidrát előállítása: 500 g nyers katechint melegítés közben 5000 ml vízben oldunk. Az oldatot hagyjuk kihűlni, és a keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítjük. A kristályokat szobahőmérsékleten 4 óra hosszat tartó levegőátáramoltatással szárítjuk és megkapjuk a tetrahidrát kristályokat. Kristályforma: fehér, tűs kristályok Olvadáspont: 95—96°C Elemanalízis a C15H1406.4H20 képletre: számított: C 49',72%, H 6,12% talált: C 49,52%, H 6,07%. Víztartalom: számított: 10,89% talált: 20,05%. A röntgendiffrakciós kép az előzőleg megadottnak megfelelő. (2) (-j-)-katechin ß-monohidrat előállítása: 400 g ( + )-katechin tetrahidrát kristályokat egy kénsavas exszikkátorban szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson két napig szárítva ß-monohidrät kristályokat kapunk. Kristályforma: fehér, tűs kristályok Olvadáspont: 170—177°C Elemanalízis a C15HmOg.H20 képletre: számított: C 58,44%, H 5,23% talált: C 58,20%, H5,10% Víztartalom: számított: 5,84% talált: 5,80% A röntgendiffrakciós spektrum az előzőleg megadottnak megfelelő. (3) Kristályvíz nélküli ( + )-katechin ^-módosulat előállítása: A tetrahidrát kristályokat levegőáramban 100'C hőmérsékleten 2 óra hosszat szárítjuk. 18 .att a /+/-katechin 50%-ban ki~ : tablettából a mérooldatba. 2o Kristályforma: fehér, tűs kristályok Olvadáspont: 205—210°C (bomlás) Elemanalízis a C15Hl406 képletre: számított: C 62,07% H 4,86% talált: C 62,37% H4,71% 25 Víztartalom: számított: 0% talált: 0,2% A röntgendiffrakciós spektrum az előzőleg megadottnak megfelelő. A 4. ábrán a fekete pontokat összekötő 30 görbe a tetrahidrát víztartalmának változását (az ordinátán látható) mutatja, a kis köröket összekötő görbe a ß-monohidrdtöt, a kis háromszögeket összekötő görbe pedig a kristályvíz nélkül rpmódosulatét, a környe- 35 ző atmoszféra (20°C) nedvességtartalmának (az abcisszán i relatív nedvességtartalom látható) függvényében. A kísérletet a 4. példában leírtak szerint végeztük. A 4. ábrán az látható, hogy a tetrahidrát víztartalma 40 fokozatosan csökken az atmoszféra nedvességtartalmának csökkenésével, a ß-monohidrat és a rpmódosulat víztartalma pedig fokozatosan emelkedik, ahogy az atmoszféra nedvességtartalma növekszik, amíg át nem alakulnak tetrahidráttá. 45 2. Összehasonlító példa (Abszorpciós kiválasztásos vizsgálat): Csoportonként négy darab, 10—11 kg test- 50 súlyú hím vizslakutyát egy napig éheztettünk, és kristályvízmentes módosulatra számítva 500 mg a-monohidrátot, tetrahidrátot és ß-monohidrätot adtunk nekik orálisan. A beadás után 0,5, 1, 2, 3, 4 és 6 óra múlva 55 körülbelül 3 ml vért vettünk az állatoktól, ezeket a vérmintákat centrifugáltuk. 1 ml plazmához 2 ml acetát puffert (pH=5,0) és 5 ml etil-acetátot adtunk. A keveréket kiráztrk. Ezután, a felső, etil-acetátos réteget elválasztottuk és 4 ml-ét bepároltuk. A kapott szilárd anyaghoz 30 mikroliter piridint és 50 mikroliter bisz-TMS-trifluor-acetamidot adtunk. A keveréket gázkromatográfba injektáltuk (163. Model, Hitachi Limited gyártmány; oszlop: 2% OV-1, 2m; oszlop- 65 hőmérséklet 280'C; hordozógáz: nitrogén,
