194854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (+)-katechin új krisztálymódosulatainak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194854 21 Hőmérséklet, °C A vízveszteségből adódó súlyveszteség, /o osan 50 0,05 €0 0,05 70 0,08 80 0,10 90 0,12 100 0,18 1 10 0,25 120 0,71 130 2,03 140 3,77 150 5,50 160 5,77 170 5,79 1180 5,81 TCL: semmiféle elbomlott terméket nem jelez. Az optikai forgatóképesség azonos az 1. példában megadottal. 3. példa Egy nyomástartó edényben, amiben a gőznyomás 3 -104 * 6 Pa feletti, 53 mg (-j-)-katechin ß-monohidratot egy DSC-2C-ben (Perkin-Elmer Corp. féle Differential Scanning Calorimeter) 10°C/perc sebességgel 126°C hőmérséklet fölé melegítünk. Rögtöni hűtés után a minta az a-monohidrát röntgendiffrakciös képét mutatja. TLC: semiféle elbomlott terméket nem jelez. A termogravimetria a-monohidrát jelenlétét bizonyítja. 4. példa A megjelölt irodalomban (Chemische Berichte 36, 101 —107 (1903) leírt módszerrel előállított (-j-)-katechin tetrahidrátot 10 p-os részecskeméretűre porítunk, és ebből a porból 400 g-ot egy konstans hőmérséklet-nedvesség paramétereket biztosító berendezésben (Tabai Seisakusho K-K- gyártmány, PR-3A modell) 3—4 cm vastag rétegben szétterítünk. A port egy éjszakán át 70cC-on és 80% relatív nedvességtartalomnál állni hagyjuk, ekkor az alábbi fizikai tulajdonságú a-monohidrátot kapjuk: Kristálytanná: fehér, tűs kristályok Elemanalízis értékek a C|5H1406.H20 képletre: számított: C 58,44%, H5,23% talált: C 58,35%, H 5,09% Víztartalom: számított: 5,84% talált: 5,72% A röntgendiffrakciós kép az előzőekben megadott. Az előbbi tulajdonságú a-monohidrátot kapjuk akkor is, ha az irodalomban (Chemische Berichte 36, 101 —107 (1903)) leírt módszer szerint előállított — monohidrátot vagy kristályvíz nélküli -p-módosulatot használunk kiindulási anyagul. Az előbb használt tetrahidrát, ß-monohidrát és a kristályvíz nélküli rpmôdosulat előállítási eljárásait és fizikai tulajdonságait a 12 későbbiekben látható 1. összehasonlító példa tartalmazza. Az első ábrán a fekete pontokat összekötő vonal a találmány szerinti eljárással előállított a-monohidrát víztartalmának (az ordinátán látható) változását mutatja a környező atmoszféra (20CC) nedvességtartalmának függvényében (az 1. ábra abszcisszáján a relatív nedvességtartalom látható). A kísérletet a következők szerint folytattuk: a minta 1 g-ját egy mérőedénybe helyeztük és két héten át 20°C hőmérsékleten egy exszikátorban tartottuk, ahol a nedvességtartalmat úgy szabályoztuk, hogy erre a célra az alább felsorolt sók telített vizes oldatát haszná'tuk: Relatív nedvesség- Só tartalom, % 12 LiCI 23 CH3COOK 33 MgCl2 44 K2C03 57 NaBr 68 CuCl2 75 NaCl 84 KBr 94 KNO3 Az 1. ábrán látható, hogy a monohidrát víztartalma a találmányban leírtaknak megfelelően alig változik az atmoszféra nedvesség tartalmának változtatására. A 2. ábrán a fekete pontokat összekötő görbe a találmány szerinti eljárással előállított a-monohidrát ultraibolya fénnyel szemben mutatott stabilitását mutatja, az ismert ß monohidrát stabilitásával összehasonlítva (a kis köröket összekötő görbe). A kísérletit a következők szerint végeztük: A minta 6 g-ját egy színkülönbség mérő tartályba töltöttük (Nippon Denshoku Kogyo K-K./ /gyártmányú, ND-101D modell, digitális szín- és színkülönbség mérő), és körülbelül 10 cm távolságra egy nagynyomású higanygőzlámpa alá helyeztük (300 W-os nagynyomású higanygőzlámpa, Eikosha K-K- gyártmány), és bekapcsoltuk a fényforrást. A tartályt periodikusan eltávolítottuk, és a Hunter-féle L, a és b értékeket mértük a színkülönbségmérővel. A Hunter-féle színkülönbséget (AE) a következő egyenlettel számoltuk ki: AE =A/(Aa)* + (Ab)" + (AL)* ‘ A 2. ábrán látható, hogy az elszíneződés foka (fehértől a barnáig) a-monohidrát esetében kisebb, mint ß-monohidrdt esetében, így az előbbi, jobb stabilitást mutat fénynyel szemben. Az a-monohidrát kémiailag ugyanaz a vegyület, mint az ismert ß-monohidrät, amint rz világosan látszik az alábbi 1. táblázat adataiból: 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
