194849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-[2-[[[5-(dimetil-amino)-metil-2-furil]-metil]-tio]-etil]-N'-metil-2-nitro- 1,1-etén-diamin előállítására
A találmány tárgya új eljárás äz (I) képletű N-[2-[[[5-(dlmetll-amlno)-metll-2-furli]~metil]~tlo]-etllJ—N'-mettl—2—nltro-1,1-etón-dlamin előállítására a (III) képletű 2—[[[5—(dlmetlt—amlno)-metil-2-furll]-metll]-tlo]-etán-amlnnak a (IV) képletű 1-metll-tlo-1-metll-amlno~2~nltro-etónnel való reakciójával. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület ranltidln néven Ismert és először a 27 34 070 számú NSZK-bell közrebocsátás! Iratban írták le szelektív H2-antagonlsta tulajdonságú anyagként. E vegyület Inhibltátja a hlsztamln H2 receptorokon keresztül stimulált gyomorsav kiválasztást. A ranltidln és e vegyület sósavas sói kedvező hatású vegyületek, amelyek a gyomorfekély kezelésére hasznosíthatók. A fent említett közrebocsátásl Iratban a ranltidln előállítására több eljárást Ismertetnek. Kiindulást anyagként a (II) képletű 5-(N,N-dlmetil-amino)-metil-2-hldroxl-metil-furánt használják. Evegyületet2-f urán-metanolból (furfurll alkohol) Mannich reakció segítségével állítják elő Jó hozammal (70%). (GUI és Ing.: J. Chem. Soc. 4278-4731(1958)). Ezt követően a kapott 5- -(N,N-dlmetll-amlno)-metil-2-hldroxl-metll-furánt clszteamln-hldroklorlddal reagáltatják, amikor Is a (III) képletű 2-[[[5-dlmetll-amlno)~ -metll-2-furll]-metll]-tlo]-etán-amlnt kapnak 54%-os hozammal. (A fent említett közreböcsátásl Irat A példája Ismerteti a műveletet.) A kapott vegyület a ranltidln szintézisénél közbenső termékként hasznosítható. Ezt a közbenső terméket a (IV) képletű 1-metH-tlo-1 -metll-amlno-2-nitro-eténnel reagáltatva ranltldint lehet előállítani. (A közrebocsátás! Irat 15. példája szerint.) Másik megoldásként a kapott közbenső terméket az (V) képletű 1,1 -blsz-(metll-tlo)-2—nitro—eiénnel reagáltatják, amikor Is N-[2-[[[5- -(dlmetfl-amlno)-metll-2-furHJ-metllJ-tlo]-etll]-N’-metlI-tlo-karbamtdot kapnak, majd a kapott vegyületet metll-amlnnal reagáltatva a kívánt vegyülethez Jutnak el. Az Ismert megoldás hátránya, hogy közbenső termékként clszteamln-hldroklorldot használnak, ami drága vegyület, ezenkívül a művelet hozama Igen alacsony. A ranltidln szintézis utolsó lépésében a mérgező és Igen kellemetlen szagú metil-merkaptán keletkezik, ami környezet-szennyező anyag. Az Ismert eljárás során a reakció Idők Igen hosszúak. A 31 00 364 számú NSZK-bell közrebocsátás! Irat szerinti eljárás kulcslópése az a művelet, amelynek során az 5-(N,N-dlmetll-amlno)-metli-2-tlo-metll-furánt oxálsavas só formájában 1-(2-klór-etll)-amlnp-1-metil-amlno-2-nltro-etánnal reagáltatnak; ez a lépés igen hosszadalmas művelet. A találmány szerinti megoldással Jó hozammal lehet előállítani ranltldint, Igen rövid reakcióidő alatt, ezenkívül energiát lehet megtakarítani. Az Ismert megoldásnál vizes közegben, magas hőmérsékleten több óráig tart a reakció, a 2 reakció során toxikus metil- merkaptán képződik, a vizet csökkentett nyomáson, azeotrópos desztllláclóval kell eltávolítani a reakclóelegybőJ. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy a művelet szobahőmérsékleten megy végbe, vízmentes közegben, a toxikus metil-merkaptán képződése nélkül. A találmány szerinti megoldásnál a metll-merkaptánt nehézfémsóvá alakítjuk és szűréssel eltávolítjuk. A metll-merkaptánnak elkülönítése N~ -szubszt ituált N’ - cia no - S -metll - izotioka rbamldból Ismert eljárás [A.F. Ferrls és B.A. Schultz: J.Org.Chem.26 (1963), 71-74; C-G. Mc.Carty és tsal, J.Org. Chem. 35 (1970), 2067-2069J. A művelet során az Igen reakclókópes N-clano-karbo-dllmld In sltu képződik, e vegyület azonban nem stabil, nem különíthető el és nehezen Jellemezhető. A találmány szerinti eljárásnál közbenső termékként a nagymértékben reakcióképes (VI) képletű 1-nitro-3~metH-ketén-imln (N-metlt-nltro-ketén-lmlnj keletkezik metil-merkaptán helyett. Ez az átalakulás új, eddig nem vált Ismertté. A keletkezett közbenső termék gyorsan tovább reagál a célvegyület keletkezése közben. A találmány szerinti eljárásnál a ranltidln előállítás kulcslópése a 2-{5 (dimetíl amino)metll- 2-furllJ-metll-tlo-etán-amlnnak a (IV) képletű vegyületbő! közbenső termékként keletkező (VI) képletű l-nltro-3-metll-ketén- Imlnnel való ln sltu reakciója. Ez a közbenső termék akkor keletkezik, ha valamely nehéz fémsó, így ezüst-nitrát, réz-(ll)klorld, róz-(l)klorld, higany—klorld, clnk-klorld oldatát katalizátorként alkalmazva (IV) képletű 1-metll-tlo-1 metll—amino-2-nltro-etónt és trletll-amlnt szerves oldószerben, így metanolban vagy acetonltrllben, szobahőmérsékletén reagáltatunk. A trletll-amln proton-megkötő anyagként van jelen. A reakció során fém-merkaptld vegyület keletkezik plltanatszerűen és kvantltatíve, a csapadék azonnal leszűrhető. A csapadék eltávolításával nem Jön létre toxikus metll-merkaptán, ami a környezetet szennyezné. A találmány szerinti eljárás Igen gyorsan végbemegy és ranltidln kedvező hozammal keletkezik. Az In sltu képződő (VI) képletű 1-nitro -3-metll-ketón-lmln keletkezése tR spektrummal ellenőrizhető: 2170 cm nól a ketén-Irnln kötésre (C=C=N) Jellemző abszorpció (2200-2050) Jelentkezik. Az 1-nltro-3-metil-ketón~lmln képződés közvetve kimutatható valamely rövldszenláncú alkohollal, így metanollal végzett reakcióval. A műveletsorán eddig nem ismert 1 - metoxl-2- -metil-amino-2-nltro-etén képződik kristályos anyag formájában. Az átalakulást az A reakcióvázlat szemlélteti. Ismeretes, hogy a ketén-iminek alkoholokkal gyorsan és Jó hozammal reagálnak. A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik. 94849 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 56 60 65
