194847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(acetil-amino-fenil)-2-amino-propanon-származékok és sóik, valamimt hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
1 310-1 I ló sejtek vizsgálata szerint, birka vörösvérsejtekkel való immunizálás után (PFClgM teszt) [A.U. Cunningham és munkatársai: Immunology 14, 599—601 (1968)], 10 és 100 mg/kg közötti dózisban orális alkalmazás esetén statisztikusan szignifikáns immunostimuláns hatást mutat a birka vörösvérsejtekkel szembeni késleltetett hiperszenzitivitás intenzitásának mérése alapján [T.E. Miller és munkatársai: J. Nat. Cancer Inst. 51(5), 1669—1676 (1973)]. J. 17. vegyület (CRL 41 262) farmakológiai hatása A CRL 41 262 a központi idegrendszerre antidepresszáns és stimuláló hatást fejt ki. 0,1, 10 és 100 mg/kg dózisban a fenti PFClgM tesztben immunrendszert stimuláló hatása van, 10 és 100 mg/kg dózisban orálisan alkalmazva is immunstimuláns hatást mutat a fenti, birka vörös vérsejtekkel szembeni késleltetett hiperszenzitivitás intenzitásának mérése alapján, fenti tulajdonsága következtében különösen immunmodulátorkénti alkalmazása Ígéretes. K. 14. vegyület (CRL 41 247) farmakológiai hatása A CRL 41 247 neuropszichofarmakológiai vizsgálatát, a CRL 41 224 esetén ismertetett módszerekkel végezzük, a CRL 41 247-et vesztillált vízzel készített, pH 4,5—5,5 értékű oldata formájában vizsgáljuk. I. Toxicitás A CRL 41 247-et hím egérnek intraperitoneálisan adagolva az LD0 érték: 512 mg/kg-nál nagyobb, az LD6g érték: 1000 mg/kg körül van. II. Központi idegrendszeri hatás összefoglalóan, a CRL 41 247 nagy dózisban elkülöníthető antidepresszáns hatást fejt ki, amely abban nyilvánul meg, hogy az apomorfinnal és oxotremorinnal kiváltott hipotermiát antagonizálja (de nem antagonizálja a rezerpinnel kiváltott hipotermiát), és csökkenti az erőszakkal vizbe merített egerek mozdulatlanul töltött idejét; és stimuláns hatása van, amely abban mutatkozik meg, hogy a környezethez való hozzászokás vagy akut hipoxiával előidézett mozgékonyságcsökkenést ellensúlyozza egerek esetén. Azt is megfigyelhetjük, hogy nagy dózisok esetén a CRL 41 247 hipotermiát okoz (256mg/ /kg intraperitoneális dózis esetén 30 perccel a beadás után —3,3°C), csökkenti az elektrosokkal kiváltott görcsöt és potencírozza az amfetaminnal indukált sztereotipiákat. III. Immunológiai tulajdonságok Megfigyeléseink szerint a CRL 41 247 stimulálja a sejt-aktivitást, T.E. Miller fentebb említett módszere szerint. L. 1—5. vegyületek farmakológiai hatása Intraperitoneálisan alkalmazva az 1. vegyület (CRL 41 152), 2. vegyület (CRL 41 177), 3. vegyület (CRL 41 192), 4. vegyü- 12 19 let (CRL 41 212) és 5. vegyület (CRL 41 217) mind rendelkezik (i) stimuláns hatással, amely az alábbiakban nyilvánul meg: — izgalmi állapot, hiperreaktivitással, egérben, — spontán mozgékonyság fokozódása egérben — környezethez szokott egér motoros aktitivitásának visszaállítása, — akut hipoxia utáni motoros aktivitás helyreállításában javulás, egérben, — sztereotip mozgások, patkányon, — barbitálos alvás antagonizálása, — apomorfinnal és amfetaminnal kiváltott sztereotipiák potencirozása; (ii) antidepresszáns hatással, amely az alábbiakban nyilvánul meg: — apomorfinnal, oxotremorinnal vagy rezerpinnel kiváltott hipotermia antagonizálása, — a „rémület“ vagy mozdulatlanság időtartamának csökkentése; (iii) perifériás a-adrenerg stimulálásra utaló hatással, — pupillatágulás, — rezerpinnel kiváltott ptozis antagonizálása, — oxotremorinnal kiváltott reszketés antagonizálása, ugyanakkor az a-adrenerg stimulálásra utáló egyéb jelek — például nyáladzás vagy szemkidülledés — nem észlelhetők. A CRL 41 152, CRL 41 177, CRL 41 192, CRL 41 212 és CRL 41 217 mind különbözik az amfetamintól, mivel az általuk indukált sztereotip mozgásokat patkány esetén nem lehet előzőleg injektált a-metil-tirozinnal elnyomni (az a-metil-tirozin a katekoiamin-szintézis blokkolásának referenciaanyaga, amely fenti tulajdonsága következtében megakadályozza az amfetaminnal indukált sztereotipiák megjelenését). A CRL 41 152, CRL 41 177, CRL 41 212 és CRL 41 217 ezen túlmenően a CRL 41 192- vel és az amfetaminokkal ellentétben nem fokozza a csoportosan tartotott egerekben a toxicitást, az izoláltan tartott állatokhoz hasonlítva. Végül megállapítható, hogy a CRL 41 152, CRL 41 192 és CRL 41 212 görcsoldó hatással rendelkezik, különösen elektrosokkal kiváltott görcs esetén, míg a CRL 41 177 és CRL 41 217 potencírozza az elektrosokk görcskeltő hatását. Ezen túlmenően, ha a CRL 41 177-et hím egér gyomrába juttatjuk (vizes oldat formájában, 20 ml/kg dózistérfogatban) azt tapasztaljuk, hogy (i) a spontán mozgékonyságra kifejtett hatása és a (it) barbitállal való kölcsönhatása nagyobb, mint intraperitoneális alkalmazás esetén. Klinikai kísérletekben a CRL 41 152 5 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta vagy zselatinkapszula formájában kiváló antidep-20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
