194846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidin-származékok előállítására
3 194846 4 ban nitrogéngáz alatt 7 g 3-(1 -benzoil-4-piperidln)-proplonsav-etilészternek 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Az elegyet 20 óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük és hozzáadunk 5 ml etanolt, majd az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 50 ml vízzel, 50 ml 11 n sósavval és 50 ml ecetsavval felvesszük, majd 8 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után vízzel hígítjuk, a vizes fázist éterrel mossuk, 12n nátrlum-hldroxld-oldattal meglúgosítjuk és két ízben 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra beparoljuk. 2,7 g nyersterméket kapunk, amelyet 200 ml etanolban felveszünk és éteres sósavat adunk hozzá. Szűrés, a csapadék mosása és szárítás után a cím szerinti vegyület hldroklorldját kapjuk, amely 225 °C-on olvad. 2. példa 1 -( 1 -Naftil)-3-(4-piperidil)-1 -propánon Nltrogóngáz alatt 8 ml 50%-os olajos kálium—hldrld szuszpenziót és 25 ml vízmentes tetrahldrofuránt elegyítünk. Ezután hozzáadunk 3 g 1 -naftolsav-etilésztert és az elegyet vlsszafolyatás közben forraljuk. Végül hozzáadjuk 2,9 g 3-(1-benzoll-4-plperldlnj-proplonsav-etllószternek 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet 5 óra hosszat vlsszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, kevés etanolt adunk hozzá és az elegyet szárazra bepároljuk. A maradékot 50 ml 6n sósavban és 25 ml etanolban felvesszük, és további 36 óra hosszat vlsszafolyatás közben forraljuk. Ezután éterrel extraháljuk, 12n nátrium-hldroxid oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomással szárazra bepároljuk. 1,54 g terméket kapunk olaj alakjában, amelyet acetonban hldroklorlddá alakítunk. A cím szerinti vegyület hidroklorldjának olvadáspontja 171 “C. 3. példa 1 -(6,7-Dimetoxi-1 -izokinolit)-3-(4-piperidil)-1 -propánon 14 g nátrium-hidridhez 200 ml vízmentes tetrahldrofuránban nitrogéngáz alatt 40,8 g 6,7- -dlmetoxi-izo-kinolil-1-karbonsav-etilészternek és 37,7 g 3-(1-benzoll-4-piperldin)-proplonsav-etllészternek 250 ml vízmentes tetrahldrofuránnal készült oldatát adjuk. Az elegyet 4 óra hosszat vlsszafolyatás közben forraljuk, majd 0 °C-ra lehűtjük es 90 ml 6n sósavval hidrolizáljuk. A tetrahldrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, az elegyhez 200 ml 6n sósavat adunk és további 18 óra hosszat vlsszafolyatás közben forraljuk. A vizes fázist 2-szer 200 ml éterrel mossuk, 150 ml tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és több ízben kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, magnézium -szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 45 g terméket kapunk, amelyet kovasavgélen kloroform és dietil-amln 9:1 aranyú elegyóvel eluálva kromatografálunk. 30 g terméket kapunk, amelyet 200 ml etanolban oldunk. Az oldatot etanolos sósavval 1 pH-értékre állítjuk. 200 ml aceton hozzáadásra a termék kristályosodása megkezdődik. Szűrés, a kristályoknak acetonnal és éterrel való mosása, majd szárítás után 15 g cím szerinti vegyületét kapunk hidroklorid alakjában; olvadáspontja 228 °C. A 6,7-dimetoxl-izoklnilil-1-karbonsav --etilésztert T. Kametani és munkatársai (Chem. Abst. 1967, 66, 28632 u) módszere szerint állíthatjuk elő. 4 példa 1 ,1 -Dimeti/-etil)-4-kinazolinilJ-3--(4-piperidil)-1 -propánon Nltrogóngáz alatt 6,5 g 80%-os olajos nátrium—hidridet összekeverünk 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal. Keverés közben hozzáadjuk 22,4 g 2-( 1,1 -dimetll-etil)-klnazolin-4-karbonsav-etllószternek 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 50 ml etanolt és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot vízben felvesszük és a vizes fázist négyszer etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra bepároljuk; 29 g terméket kapunk, amelyet 100 ml etanolban és 100 ml 6n sósavban felveszünk. Az elegyet 50 óra hosszat forraljuk, majd az etanolt elpárologtatjuk és a maradékot etilén— -kloridban és vízben felvesszük. A vizes fázist 12n nátrlum-hidroxld oldattal meglúgosítjuk. A képződött olajat metilén-klorlddal extraháljuk és a szerves kivonatot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 17,3 g terméket kapunk, amelyet kovasavgélen kloroform és dietll-amip 95:5 arányú elegyével eluálva kromatografálunk. 8,8 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában, amelynek proton-magmágneses rezonancia-spektruma deutero-kloroformban a következő jellegzetességeket mutatja. ^CH3-C—CR3 6 = 1,5 ppm, -C- CH2- 5 = 3,3 ppm, ^CH3 II o-ch2 ^NH 5 = 2,6 és 3,1 ppm.-CH2 H5 (kinazolinil) = 8,1 ppm Ha (kinazolinil) = 8,7 ppm He és H7 (kinazolinil) - 7,7 és 7,9 ppm. A többi proton 0,9 és 1,9 ppm között van. Az etiléterből átkristályosított minta 127 “C -on olvad. A 2-(1,1 — dimetil—etil)—kinazolin—4 karbonsav-etil-észtert a következő módon állíthatjuk elő. 10 g anilinhez és 16,4 g trietil aminhoz 80 ml kloroformban hűtés közben 19,5 g pivaloil-kloridot adunk 3 óra hosszat keverjük, majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
