194842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazin-2-onok-előállítására
194842 15 Vegyület A vérzési idő százalékos megnövekedése egy óra múlva M 100 N 63 0 > 227 P 73 Q 128 R 241 S 226 T 60 U 230 V 100 4. Akut toxicitás A vizsgálandó vegyületek akut toxicitását 10—10 egérből álló csoporton egy egyszeri p.o. dózis alkalmazása után határoztuk meg (megfigyelési idő: 14 nap.) Vegyület Tájékoztató akut toxicitás A 1000 mg /nincs elhullás/ B 1000 mg /nincs elhullás/ C 1000 mg /nincs elhullás/ E 1000 mg /nincs elhullás/ E 1000 mg /nincs elhullás/ R 1000 mg /nincs elhullás/ S 1000 mg /nincs elhullás/ T 1000 mg /nincs elhullás/ u 1000 mg /nincs elhullás/ V 1000 mg /nincs elhullás/ Farmakológiai tulajdonságaik alapján az új vegyületek alkalmasak a thrombusemboiia-s megbetegedések, így a koszorúsér-iníarktus, a cerebralis infarktus az úgynevezett transient ischaemic attack, az amaurosis fugax (múlékony vakság) kezelésére és megelőzésére, továbbá az arteriosclerosis (verőérmeszesedés) és a metastasis-ok (áttételek) megelőzésére. A megfelelő hatás eléréséhez szükséges dózis naponta célszerűen kétszer — négyszer adva 0,3—4 mg/testsúly kg, előnyösen 0,3— 2 mg/testsúly kg. Ehhez a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket adott esetben más hatóanyagokkal való kombinációban egy vagy több közömbös, szokásos hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel például kukoricakeményítővel, tejcukorral, nádcukorral, mikrokristályos cellulózzal, magnézium-sztearáttal, polivinil-pirrolidonnal, cit- 10 romsavval, borkősavval, vízzel, víz/etanol-, víz/glicerin-, víz/szorbit-, víz/polietilén-gli-kol-eleggyel, propilén-glikollal, cetil-sztearil-alkohollal, karboxi-metil-cellulózzal vagy zsírtartamú anyagokkal így keményzsírral, vagy ezeknek a megfelelő elegyével együtt a szokásos galenikus készítmények, így tabletták, drazsék, kapszulák, porok, szuszpenziók vagy kúpok formájában kiszereljük A következő példák a találmányt részletesen magyarázzák: A kiindulási vegyületek előállítása: A példa 6-Metoxi-4,4-dimetil-4H-3,l-benzoxazin-2-on a. ) (2-Amino-5-metoxi-fenil)-dimetil-karbinol 261 ml (4,2 mól) metil-jodidnak 1000 ml vízmentes éterben készült oldatát keverés közben 102 g (4,2 g atom) magnézium-forgácsnak 300 ml vízmentes éterben előállított szuszpenziójába 2 és fél óra alatt becsepegtetjük és még egy fél óra hosszat keverjük. Ezután fél óra alatt, hűtés közben — hogy a hőmérséklet a 20—25°C-ot ne haladja meg — a reakcióelegybe becsepegtetjük 181,2 g (1 mól) 5-metoxi-antranilsav-metil-észternek 1,5 1 vízmentes éterrel készült oldatát. Egy óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegyet ammónium-klorid-tartalmú jeges vízre öntjük és az éteres fázist leválasztjuk. Ammónium-klorid-tartalmú vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk majd az étert ledesztilláljuk b. ) 6-Metoxi-4,4-dimetil-4H-3,l-benzoxazin-2-on \z éter ledesztillálása után visszamaradó (2-amino-5-metoxi-fenil) -dimetil-karbinolt további tisztítás nélkül 1,5 liter kloroformban feloldjuk, 276,4 g (2 mól) kálium-karbonátot adunk hozzá és 40°C-ra melegítjük. Ehhez az oldathoz 2 óra alatt hozzácsepegtetünk foszgén 20%-os toluolos oldatából 600 ml-t (1,2 mól) olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 40—50°C között legyen, eközben a reakcióelegy időnként felhabozhat. A toluolos oldat hozzáadása után a reakcióelegyet egy éjjen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután hozzáadunk 1 liter vizet, a kloroform/toluol-íázist leválasztjuk és a vizes fázist kevés metanolt tartalmazó kloroformmal többször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kristályos maradékot toluol/etilacetát = 9:1 arányú elegyből átkristályosítjuk. Olvadáspontja: 182—183°C. Kitermelés: 130 g/64% a bevitt 5-metoxi-antranilsav-metil-észterre vonatkoztatva. Hasonló módon kaphatjuk meg a következő vegyületeket: 6-Metoxi-4,4-di- (n-hexil) -4H-3,1 -benzoxazin-2-ont 5-metoxi-antranilsav-metil-észterből, n-hexil-magnézium-bromiddal és foszgénnel, 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
