194836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-alkil)-3-(amino-alkil)-4-(3H)-kinazolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194836 nol •= 98:2 térfogatarányú elegye). így 0,10 g (14%) 2-(2,5-/dimetoxi-fenil/~metil)-3-(2-/dimetil-amlno/-etil)-4(3H)-kinazollnont kaptunk olajos anyag formájában. Az így kapott olajos anyag 0,10 g-ját 1 ml etanolban oldottuk, majd 7 %-os sósavas etanol oldatot (0,2 mól) adtunk hozzá, és a kapott reakclóelegyet egy éjszakán keresztül hűtöttük. A kapott színtelen csapadékot szűrtük, így 0,1 g cím szerinti hidrokloridot kaptunk. A kapott hldroklorid olvadáspontja és IR abszorpciós spektruma megegyezik a 16. példa szerinti vegyületével. 143. példa 2-/-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-metii-/-3-(2- ~(di met il-amino-et il)-4(3H)-kinazol inon hidroklorid A cím szerinti vegyületet a 30. példában ismertetett módon állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(/2,5-dímetoxi-feníl/-metil)-6-izopropil-4H-3,1 -benzoxazin-4-on helyett 2-(/3,4,5-trimetoxi-fenil/meti!)-4H-3,1-benzoxazin-4-ont, és a 3~(dimetil-amlno)-propil-amin helyett 2-(dimetil-amlno)~etíl- amint alkalmaztunk. Hozam 33 % Op.: 208 — 211 °C Tömegspektrum: (m/e): 397 (M1 ) 58 (fő ioncsúcs) 144. példa 2-(4-Metoxi-fenil-metil)-3-(2-dimetil-amino -etil )-6,7,8-trime foxi - 4 (3H )-kinazo - linon hidroklorid A cím szerinti vegyületet a 30. példában Ismertetett módon állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(/2,5-dimetoxi-fenil/~metil)-6- -izopropoxi -4H-3.1 -benzoxazin-4-on helyett 2-(/4-metoxl-fenil/-metil)~6,7,8-trimetoxl-4H-3,1-benzoxazin-4-ont, és 3-(dimetil-amlno)-propil-amin helyett 2-(dimetil-amino)-etíl-amint alkalmaztunk. Hozam: 58 % Op.: 218 — 221 "C Tömegspektrum (m/e): 427 (M1 ) 58 (fő ioncsúcs) 145. példa 2-(/3,4,5 -Trimetoxi-fenill-metil)- 3-/2- -/N-(/3,4,5-trimetoxi- fenil/ -etil )-N -mattiam i no} -etil-/-4(3H)-kinazolinon A cím szerinti vegyületet a 30. példában ismertetett módon állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-(/2,5-dimetoxi-fenil/~metil)-6- -izopropoxi-4H-3,1 -benzoxazln-4-on helyett 2-{/3,4,5-trimetoxi-fenil/-metíl)-4H-3,l -benzoxazln-4-ont, és 3-(dlmetil-amino)-propil-amln helyett 2-{N-{/3,4,5-trimetoxi-fenil/-etll)-N-metil-amino}-etll-amint alkalmaztunk Hozam: 25 % (olaj) Tömegspektrum (m/e): 577 (M1 ) 353 (fő ioncsúcs) 1. alkalmazási példa Kalcium antagonista aktivitás A találmány szerinti vegyületek kalcium antagonista aktivitását vizsgáltuk úgy, hogy patkányok izolált nyakí ütőerének kalcium okozta kontrakciójára való hatását figyeltük meg. 21 12 350-450 g-os hím Wistar patkányok nyakl ütőeréből egy spirális mintadarabot készítettünk. Ezt a mintadarabot Krebs-Henselelt oldatban, amely kalciumot nem tartalmazott, szuszpendáltuk. A kontrakciót kalclum-klórid hozzáadásával idéztük elő 80 milllmól kálium jelenlétében oly módon, hogy az oldat kálclum koncentrációját 10 milllmólra állítottuk be. A vizsgálni kívánt vegyületeket a maximálisan összehúzódott mintákra vittük fel, és a vegyületek elernyesztő hatását kiértékeltük. A kapott eredményeket az 5. táblázat tartalmazza. 5. táblázat Kalcium antagonista aktivitás 22 Vegyület száma Minimális hatékony koncentráció (p.mól/1) 1 1 13 3 14 1 15 0,3 19 0,3 20 0,3 26 1 30 0,3 31 1 47 0,1 50 0,3 63 0,3 64 0,3 89 0,3 93 0,03 102 0,03 103 0,1 114 0,1 116 0,03 121 0,03 diltiazem (kontroll) 0,3 2. alkalmazási példa A koronáriás véráramra gyakorolt hatás 8-17,5 kg tömegű hím és nőstény keverék fajtájú kutyákat 30 mg/kg dózlsú nátrium-pentobarbital intravénás bevezetésével altattunk. Miközben az állatokat mesterségesen lélegeztettük, mellkasukat kinyitottuk a bal oldalon, a 4. bordánál, és a szívüket kivettük. A baloldali koronáriás artéria első leszálló ága illeszkedése alatt lévő baloldali koronáriás artériának circumflexikus ágát kb. 1 cm szélességben izoláltuk, és e köré az artéria köré egy áramlásmérő szondát helyeztünk a baloldali koronáriás artéria cirkumflexikus ágában lévő véráram mérésére. A véráramot egy elektromágneses áramlásmérővel mértük. A vizsgálatok során a szisztematikus vérnyomást követtük nyomon, és azokat az adatokat, amelyek olyan vizsgálatokból származnak, ahol a vérnyomás 65 Hgmm-nél kevesebb volt, a végső kiértékelésnél nem használtuk fel. A találmány szerinti vizsgálandó anyagot fiziológiás sóoldatban vagy 50 % etanol/50 % fiziológiás sóoldatban oldottuk fel, és az így kapott oldatot intravénásán adagoltuk 1 ml/10 kg dózisban a bal femoralis vénába 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
