194832. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-kinolin-karbonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyászerkészítmények előállítására
194832 17 I8 vízmentes éterhez adtuk. A kapott szuszpenziót 30 percig kevertük 25 “C-on. Ezután a reakcióelegyet leszűrtük, éterrel mostuk, és vákuumban egy éjszakán keresztül szárítottuk. így 20,62 g cím szerinti terméket kaptunk sárga szilárd anyag formájában. O.p.: 238 °C (bomlik). A 151. és 152. vegyület előállításához hasonlóan állíthatjuk elő a 4. táblázatban felsorolt 5 vegyületeket. Példa R* 1 4. táblázat (I) általános kóoletű vegyület =H R4 = -COOR 1 R = (a) általános kópletű csoport, ahol Y R11 R5 = H R6 o.p. rc> 150. 4-C6H5C6H4 CH2CH2N(CH3)2*HCI H F 80-84 151. 4-(2-FC6H4)C6H4 CH2CH2N(CH3)2 H F 146-149 152. 4-(2-FC6H4)C6H4 CH2CH2N(CH3)2«HO H F 238 (bomlik) 153. 4-(2-FC6H4)C6H4 (CH2)3N(CH3)2 H F 88-92 154. 4-(2-FC6H4)C6H4 (CH2)3N{CH3)2»HCI H F 118-123 (bomlik) 155. 4-(2-FC6H4)C6H4 CH2CH2N(CH2CH3)2 H F 63-68 156. 4-(2-FC6H4)C6H4 CH2CH2N(CH2CH3)2»HCI H F 90-95 (bomlik) A későbbiekben leírt különböző vizsgálatokkal megállapítottuk, hogy a találmány szerinti vegyületek nemcsak a transzplantált egér tumorok növekedését gátolják, de alkalmasak az egérbe Implantált emberi tumorok növekedésének gátlására Is. A találmány szerinti vegyületek transzplantált egér-tumorok elleni hatékonyságát azzal a vizsgálati rendszerrel értékeltük ki, amelyeket Jelenleg az USA Rákkutató Intézete használ a rákellenes hatékonyság értékelésére és bizonyítására. A legtöbb kllnikallag hatékony gyógyszer ezekben a vizsgálatokban aktivitást mutat és ezek a vizsgálatok alkalmasak a klinikai hatékonyság előrejelzésére (Goldln, A., Venditti, J.M., MacDonald, J.S., Muggla, F. M., Henney, J. E. és V. T. Devita, Jr., Europ J. Cancer, 17, 129-142 (1981); Venditti, J. M., Seminars in Oncology, 8, (4) (1981); Goldin, A. és J. M: Venditti, In Recent Results in Cancer Research, 70, S. K. Carter and Y. Sakural, Eds., Springer-Verlag, Berlln/He- Idelberg, 1980). ßi6 Melanomelaríoma vizsgálat A vizsgálatokban B6C3F1, ugyanolyan nemű egereket használtunk. A hímnemű egerek legalább 18 g, a nőnemű egerek legalább 17 g tömegüek voltak, és a vizsgálat kezdetekor a tömegük közötti eltérés 4 g-nál kevesebb volt. Egy vizsgálati csoport 9 vagy 10 egeret tartalmazott. A vizsgálati egerek mindegyikébe 25 Implantáltunk tumort oly módon, hogy 0,5 ml tumor homogenizátumot adtunk nekik szubkután Injekció formájában. A homogenizátumot úgy állítottuk elő, hogy 1 g melanomelanomát 10 ml hideg fiziológiás sóoldatban homogenizáltunk. A 30 vizsgált vegyületeket hldroxl-propll-cellulózban szuszpendáltuk, és Intraperltoneállsan adagoltuk különböző dózisokban naponta egyszer 9 egymást követő napon az egereknek. A tumor Inokulálás napját a 0. napnak tekintettük 35 A kontroll egerek csak hldroxi-propil-cellulóz hordozóanyag injekciókat kaptak. Az egerek tömegét folyamatosan mértük, és az egerek életbenmaradását szokásos módon 60 napon keresztül rögzítettük. A közepes túlélési időket 40 és a kezelt (T) és a kontroll (C) egerek közepes túlélési Idejének arányát kiszámítottuk. A kezeletlen, tumorral inokulált egerek közepes túlélési Ideje 15-17 nap volt. A használt anyag hatékonyságát a túlélési Idők alapján becsültük fel. 45 Az eredményeket a kontroll egerek túlélési Idejének °/o-ában fejeztük ki. (Túlélési idő. T/C. 100%.) A hatékonysági kritériumot a következőképpen határoztuk meg: T/C. 100 > 125%. Az 1. példa szerinti vegyülettel és ciszplatinnal egy 50 kllnikallag használt gyógyszerrel kapott eredményeket az 5. táblázat mutatja. Az adatok azt mutatják, hogy az 1. példa szerinti vegyület hatékony a B16-OS melanoma ellen egerekben. 5. táblázat Melanometanoma fíie vizsgálat Vegyület Dózis T/C x 100 (mg/kg) (százalék) 2 vizsgálat 1. példa 400 131,179 szerinti 200 145,160 100 145,155 60 148,138 25 127.125 2 212,136 1 —, 175 Clszplatin
