194831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194831 gén-benzol-származékot n-butil- vagy tercbutil-lítiummal reagáltatjuk -70 C°-tól 0 C°-lg terjedő hőmérséklettartományban, majd a keletkező lítiumvegyületet vízmentes cink-kloriddal kezeljük THF-ben. Aril-cinkkloridokat a megfelelő Grignard reagensekből is előállíthatunk oly módon, hogy ezeket cink-kloridnak THF-el készített oldatával reagáltatjuk. A kívánt végterméket azután úgy kapjuk, hogy a reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni, ezt követően hozzáadjuk a megfelelő halogénkinolont és a tetrakisz(trifenll-foszfin) palládium (O)-t THF-ben, az egészet vlszszafolyatás közben melegítjük a reakció lejátszódásáig (például 1-48 óra hosszat). Ezután a terméket elkülöníthetjük és hagyományos módon tisztíthatjuk Az ennél a módszernél használt halogén-klnolon kiindulási anyagokat szintén hagyományos módszerekkel állíthatjuk elő. Ezeknek az anyagoknak az előállítására alkalmas módszereket az előállításmódokban mutatunk be, illetve az (aa) és (bb) reakciósoron szemléltetünk. A módszer Ezt a módszert a 9) reakcióvázlat mutatja be. Ezekben a képletekben R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport A reakció abban áll, hogy a fenolos hidroxicsoportot N-alkil-karbamoil-oxi-csoporttá alakítjuk 1-4 szénatomos alkil-izocianát felhasználásával. A reakciót alkalmas szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, hajtjuk végre visszafolyatási hőmérsékleten A terméket ezután hagyományos módon tisztíthatjuk. Egy Jellegzetes reakciót szemléltet a 10) reakcióvázlat. B módszer Olyan vegyületeket, amelyekben m értéke 1 vagy 2 szám, úgy állíthatunk elő, hogy azokat a vegyületeket, amelyekben m értéke nulla, megfelelő mennyisgű oxidálószerrel oxidáljuk. Az előnyös oxidáló szerek a persav oxidáliszerek, így az m-klór-perbenzoesav C módszer Ezt a módszert általánosan a 11) reakcióvázlat mutatja be A savkloridokat úgy kapjuk, hogy a megfelelő 1-4 szénatomos alkil-észtereket lúgosán hidrolizáljuk és a keletkező karbonsavsót, például a nátriumsót, kloriddá alakítjuk tionilkloriddal való kezelés útján. A nyers savkloridnak ammóniával vagy a megfelelő aminnal való reakciója azután a kívánt végterméket szolgáltatja, amelyet elkülöníthetünk és hagyományos módon tisztíthatunk. Egy jellegzetes reakciót szemléltet a 12) rekacióvázlat. E módszer Ezt a módszert a 7) reakcióvázlat mutatja be. Az itt szereplő általános képletekben R~ jelentése 1-4 szónatomos alkilcsoport, -CH2CH2N/I vagy 2 szénatomos alkilcsoport/2 vagy HetCH2~ csoport. A reakció abban áll, hogy a fenolos hidroxicsoportot alkilezzük irifenil-foszfln és dietil 5 4-azodikarboxllát jelenlétében. A reakciót valamely megfelelő közömbös, szerves oldószerben, például THF-ben végezzük egészen a vlsszafolyatásig terjedő hőmérsékleten. A terméket ezután hagyományos módon tisztíthatjuk. Egy jellegzetes reakciót szemléltet a 8) reakcióvázlat. F módszer Ezt a módszert általánosságban a 13) reakcióvázlat mutatja be. Az eljárás során valamely anilln-származókot a megfelelő alkil-szulfonamid-származékká alakítunk erre alkalmas alkil-szulfonil-klorlddal való reagáltatás útján. A reakciót valamely megfelelő szerves bázisban, így piridinben végezzük 0 CMól szobahőmérsékletig terjedő hőmérséklettartományban. A terméket ezután hagyományos módon tisztíthatjuk. Egy jellegzetes reakciót szemléltet a 14) reakcióvázlat. Az (I) általános képletű vegyületek sóit egészen hagyományos módszerekkel állítjuk elő így péládul az (I) általános képletű vegyület szerves oldószerrel készített oldatát valamely megfelelő sav szerves oldószerrel készült oldatával reagáltatjuk és így savaddiciós sót kapunk. Egy más módszer szerint az (I) általános képletű vegyületet alkalmas bázissal, például' alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal, előnyösen vizes nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk ás így gyógyszerészetlleg elfogadható fémsót állítunk elő. Azoknál a találmány szerinti vegyületeknél, amelyek egy vagy több asszimetria-központfa\ rendelkeznek, az eljárás kiterjed a enantlomerek és diasztereolzomerek vagy ezek elegyeinek az előállítására is. A szétválasztott formákat hagyományos módszerekkel kaphatjuk A következő példák az (I) általános képletű vegyületek előállítását részletesen bemutatják. A hőmórsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa 8-Metil-6~l 4-metil-szul finil-fenil ]-2- -(iH)-kinolon előállítása 15) reakcióvázlat 0,86 g 2-metoxl-8-metil-6- [4-metil-szulflníl—fenil]—klnolin 10 ml 5 mólos hidrogénklorid- oldattal készített oldatát visszafolyatás közben melegítjük 3,5 óra hosszat A lehűtött elegyet megosztjuk 200 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatés 100 ml 19:1 arányú kloroform/metanol elegy között. A vizes fázist 5x50 ml 19:1 arányú kloroform/metanol eleggyel extraháljuk A szerves kivonatokat egyesítjük, MgSCu felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát/metanol-elegyből átkristályosítjuk és így 0,29 g cím szerinti vegyületet kapunk Op 298-299°. Analízis C17H15NO2S képletre talált: C 69,0; H 5,2; N 4,7 °/o számított: C 68,7; H 5,2; N 4,7 % 2-12. példa A következő vegyületeket az 1 példában 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
