194825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxindol-1-karboxamid-származékok előállítására
194825 intramuszkuláris, intraperitoneálís, szubkután és helyi alkalmazás/ úton alkalmazható. A /IV/ általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményben általában 1:4 és 4:1, előnyösen 1:2 és 2:1 közötti a segédanyagok és a hatóanyag súlyának aránya Az ese tek mindegyikében a választott arány olyan té nyezöktől függ, mint a hatóanyag oldhatósága, az előirányzott dózis és az alkalmazás módja. A szóbanforgó /IV/ általános képlet szerinti vegyület perorális alkalmazás esetén tabletta vagy kapszula, avagy vizes oldat vagy szusz penzió alakjában adagolható. A tablettáknál ál tálában használt vivöanyagok közé a tejcukor és kukoricakeményítő tartozik Csúsztató anya gok, mint magnézium sztearát általában ugyancsak hozzáadásra kerülnek. A kapszulás kisze relési formánál hasznos hígítóanyagok a tejcu kor és a szárított kukoricakeményítő Amenynyiben perorális alkalmazásra vizes szuszpen ziókra van szükség, a hatóanyagot emulgeáló és szuszpendáló szerekkel kombináljuk. Kíván ság esetén bizonyos édesítő és/vagy ízesítő anyagok is hozzáadhatok. Intramuszkuláris, int raperitoneális, szubkután és intravénás alkal mazásra rendszerint a hatóanyag steril oldatait készítjük el, az oldat pH ját beállítjuk és az oldatot pufferoljuk Intravénás alkalmazásra, az oldott anyagok együttes koncentrációja ellenőrzendő, annak érdekében, hogy a készítmény izotóniás legyen A /IV/ általános képlet szerinti vegyületek valamelyikének emberen való alkalmazása esetén az előíró orvos által megállapítandó napi adag természetszerűleg változó lesz a beteg korából, súlyától és a gyógyszerre való reagálásától, valamint a betegen észlelt tünetek súlyosságától függően Minden esetre az akut fáj dalomcsillapításra való alkalmazás esetén a ha tékony dózis a legtöbb esetben 0,1 és 1,0 g kö zott lesz, szükség szerint /például minden négy vagy hat órában/ Gyulladáscsökkentőként va lo krónikus alkalmazásban a hatékony adag a legtöbb esetben napi 0,5 és 3,0 g között lesz, egyszerre vagy osztott adatokban Másrészt bi zonyos esetekben szükségessé válhat e határokon kívüli adatok alkalmazása is A következő példák a találmány szerinti el járás szemléltetését szolgálják Az adott példák nál és készítményeknél nem tettünk kísérletet a kitermelés optimális szintre emelésére 1 1. példa 2 Oxindol Y karboxamid 2 Oxindol /0,94 g, 7,1 mmó!/ éteres /30 ml/ oldatához klór szulfonil izocianátot /1,20 g, 8,4 mmól/ adunk és a reakcióelegyet szobahő fokon 20 órán át kevertetjük Az étert vákuum ban lepároljuk, a maradékhoz vizet /10 ml/ és 1 n sósavoldatot /10 ml/ adunk Etil acetátot /125 ml/ adunk hozzá és az elegyet egy órán át kevertetjük Az etil acetátos fázist leválasztjuk, 1 n sósavoldattal /1 x 50 ml/ mossuk majd só oldattal 12 x 100 ml/ és magnézium szulfáton 7 szárítjuk. Bepárlással0,97g/77 %/ nyerstermé két nyerünk Etanolból átkristályosítva 0,18 g 178-180 C on olvadó terméket kapunk. 2. példa 2 Oxindol 1 karboxamid 2 Oxindol/5,86 g, 44 mmól/ toluolos/160 ml/ oldatát egy órán keresztül azeotróp desztilláci ónak vetjük alá a toluol kiszárítása érdekében. Ezután klór-szulfonil izocianátot 17,47 g, 52,8 mmól/ adunk hozzá. Azonnal sósav képző dik. Ai elegyet 15 percen át visszafolyató hűtő vei kevertetés közben forraljuk, majd szobahőfokra hűtjük. A lehűtött oldathoz /eredetileg va lamennyi sósav képződött/ vizet /50 ml/ adunk és az elegyet 1,5 órán át kevertetjük A képző dött szilárd anyagot szűréssel kinyerjük és szárítjuk 74,1 g/. A szűrletet etil-acetáttal kivonatoljuk /100 ml/, a nyert kivonatot sóoldattal mos suk il x 100 ml/ és magnézium szulfáton szárítjuk Csökkentett nyomáson való bepárlással 4,16 g szilárd anyagot nyerünk Az egyesített szilárd anyagokat acetonitrilben /200 ml/ oldva és az oldatot csökkentett nyomáson 75 ml re bepérolva kristályosítjuk át. A kivált kis meny nyiségű amorf anyagot kiszűrjük, a szűrletet deritjüt és csökkentett nyomáson, 50 ml re való beparlás után, beoltjuk . A kiváló sötétvörös kristályokat kiszűrjük és szárítjuk /3,0 g 38 %/ A kristályos termék az 1. példa szerint nyert ter mékkel azonos. 3. példa 2-Oxindol 1 karboxamid 2-Oxindolból /13,3 g, 0,10 mól/ toluolban /150 ml/ képzett zagyhoz klór szulfonil izocianátot /15,6 g, 0,11 mól/ adunk és a reakcióele gyet vízfürdőn tíz percig melegítjük Három per cen belül tiszta oldat képződik, amit csaknem azonnal csapadék képződése követ 30 percig jégen hütünk, a szilárd csapadékot kiszűrjük és levegőn szárítjuk. Az így nyert klór szulfon amido közbenső terméket 2:1 arányú ecetsav/viz elegyhez /240 ml/ adjuk és a keletkező zagyot tíz percig vízfürdőn melegítjük. Jégen lehűtjük és a kelet kezett szilárd anyagot leszűrjük és levegőn szá rí tjük Az anyalúgot kásás masszává bepárolva és leszűrve 1,2 g terméket kapunk Az egyesített szilárd anyagokat 250 ml etanolból kris tályosítjuk át 11,48 g terméket nyerünk /65 %/. A termék az 1. példa szerinti termékkel azonos 4. példa 6 Fluor 5 met il 2-oxindol- I karbox amid A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt eljárást követve 6-fluor 5 metil 2-oxindolból /1 0 g, 6,0 mmol/ klór szulfonil -izocianátból /1 03 g, 7,3 mmol/ és toluolból /30 ml/ állítottuk elő. A hidrolízis lépéshez vizet /5 ml/ használtunk. Kitermelés. 0.58 g, 46 %. Op : 200 203 C. Elemanalízis a C10H9N2O2F képlet alapján: számított C 57,69, H 4,36, N 13,46 %; ta'ált C 57,02; H 4,41, N 12,85 %. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
