194824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bi-2H-pirroli(di)n-dion származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
ból állítjuk elő az 1,1 ’,5,5'-tetrahidro-4- hldroxi-2,2'-dioxo-[3,4’-bi-2H-pirrol]-1,1 ’-diecetsav-di[N-(2,2-dimetil-propil)-amid]-ot fehér mikrokrlstályok alakjában. Olvadáspont bomlás közben: 242 “C. Kitermelés: 57 %. 11. példa A 2. példában leírt eljárás szerint eljárva 4.8 g (0,015 mól) 1,1 ’,6,5’—tetrahidro~4-hldroxí— -2,2’-dioxo-[3,4’—bi—2H-plrrol]-1,1 '-diecetsav-dietilészterből és 40 ml 70 %-os vizes 3-metoxl-propil-amin-oldatból 48 órás, szobahőmérsékleten végzett keverés után kapjuk az 1,1 ’,5,5'-tetrahldro-4-hidroxi-2,2’-dioxo-[3,4’-bi-2H-pírról]-1,1 ’-diecetsav-di[N-(3-metoxl-propll)-amld]-ot halvány sárgás mlkrokristályok alakjában. Olvadáspont bomlás közben: 214 °C. Kitermelés: 40 %. 12. példa 4.9 g (0,015 mól) 1,1’,5,5’-tetrahldro-4-hldroxi-2,2’—dioxo—[3,4’-bi—2H-pirrolj—1,1 ’-diecetsav-dlmetllésztert 40 ml 70 %-os vizes 2-(N-metil-amlno)-etanol-oldatban 48 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakciókeveréket nagyvákuumban bepároljuk, az olajos maradékot 20 ml metanollal felvesszük és 5 ml 30 %-os nátrlum-metilát-oldatot adunk hozzá. Ezután a reakclókeverókhez 200 ml acetont adunk, így az 1,1',5,5’-tetrahidro-4-hidroxi-2,2’-dioxo-[3,4’-bi-2H-pirrol]-1,1 ’-diecetsav-dl[N-metil-N-(2-hidroxi-etil)-amid] nátriumsója kikristályosodik. A terméket kiszűrjük, mossuk és nagyvákuumban szárítjuk, így halvány világosbarna mikrokrlstályokat kapunk, az olvadáspont bomlás közben: 158 “C. Kitermelés: 70 %. 13. példa 2.9 g (0,01 mól) 1,1',5,5’-tetrahldro-4-hidroxi-2,2’-dioxo—[3,4'-bi—2H—pírról]-1,1 ’-diecetsav-diamidot 50 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 2 ml tömény vizes ammóniaoldatot adunk. Az így kapott sárgás oldatot vízsugárvákuumban szárazra pároljuk, az amorf maradékot 30 ml acetonnal felvesszük, szűrjük, a kiszűrt terméket acetonnal mossuk és nagy vákuumban szárítjuk, így kapjuk az 1,1’,5,5’-tetrahldro-4-hidroxl-2,2’-dioxo-[3,4’-bi-2H-pirrol]-1 ,1 '-diecetsav-diamld ammóniumsóját halvány sárgás por alakjában. Olvadáspont bomlás közben: 133 °C. Kitermelés: 93 %. 14. példa A 13. példában leírt módon állítjuk elő 2,9 g (0,01 mól) 1,1’,5,5'-tetrahidro-4-hidroxi-2,2’-dioxo-[3,4' -bi-2H-pirrol] -1,1’-diecetsav-diamldból és 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatból (6,4 pH-értékig hozzáadva) az 1,1 ’,5,5’—tetrahidro—4-hidroxl—2,2'—dioxo—[3,4’—bl-2H—pirrol]- 1,1'-diecetsav-diamid nátriumsóját fehér por alakjában. Olvadáspont bomlás közben: 150 °C. Kitermelés. 97%. 15. példa A 13. példában leírt módon állítjuk elő 2.9 g (0,01 mól) 1,1 ',5,5’-tetrahldro-4-hidroxi-2,2’-dioxo-[3,4’-bi-2H-pirrol]-1,1 ’-diecetsav-diamidból és vizes dletanol-amin-oldatból (6,5 pH-ig hozzáadva) az 1,1 ',5,5’-tetrahidro-4- —hldroxl—2,2'—dioxo—[3,4’—bl—2H—pírról]—1,1 ’-dl ecetsav-dlamid dietanol-ammóniumsóját fehér por alakjában. Olvadáspont bomlás közben: 130 °C. Kitermelés: 91 %. 16. példa A 13. példában leírt módon állítjuk elő 2,9 g (0,01 mól) 1,1’,5,5’-tetrahidro-4-hidroxf-2,2’-<jloxo-[3,4’-bi-2H-plrrol]-1,1’-diecetsav diamidból és 5 ml 2-dlmetil-amlno-etanolból az 1,1’,5,5’-tetrahidro-4~hldroxl-2,2'-dioxo-[3,4 - -bl-2H-plrrol]-1,1 ’-diecetsav-diamid N,N-dimetil-N-etanol-ammónlumsóját fehér por alakjában. Olvadáspont bomlás közben: 170 ”C. Kitermelés: 63 %. 17. példa 2,1 g (0,007 mól) 1,1 ’,5,5’—tetrahidro—4—hldroxi-2,2’—dioxo-[3,4’-bl—2H-plrrol]-1,1 ’-diecetsavat 30 ml metanolban szuszpendálunk és 6 ml 30 %-os metanolos nátrium-metanolát-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd a kevés oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrlethez 50 ml dietil-étert adunk. A kivált kristályokat kiszűrjük, éter és metanol 2:1 arányú keverékével rövid ideig mossuk és vákuumban szárítjuk. így kapjuk az 1,1’,5,5’-tetrahidro-4-hidroxi-2,2’-dioxo-[3,4’-bi-2H - —pirrol]-1,1 ’—diecetsav trinátriumsóját fehér mikrokristályok alakjában. Olvadáspont bomlás közben: 300 “C felett. Kitermelés: 90,5 %. 18. példa Az 1. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő, 25,7 g (0,1 mól) 3-etoxl-karbonil-2,5-dihidro-4-hidroxi-2,2’-dioxo-1H-plrrol-1-ecetsav-etilésztert vízben acetonitrillel kezelve, az 1,1’,5,5’-tetrahidro-4-hidroxi-2,2’-dioxo-[3,4- -bi-2H-pirrol]-1,1’-diecetsav-dietilésztert halványsárga kristályok alakjában. Olvadáspont: 192-194 “C. Kitermelés: 70 %. Ezt a vegyületet az 1. példában leírt módon 1,1 ’,5,5’-tetrahidro-4-hidroxi-2,2’-dioxo-[3,4’-bi-2H-pirrol]~1,1’-diecetsav-diamlddá (olvadáspont bomlás közben 298-300 °C) vagy a 3. példában leírtakhoz hasonló módon 1,1 ’,5,5’-tetrahidro-4-hidroxi-2,2’-dioxo-[3,4’-bi-2H-pirrol]-l,l’-diecetsavvá (olvadáspont bomlás közben 268 °C) alakíthatjuk. 19. példa Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 7,7 g (0,022 mól) 1,1’,5,5’-tetrahidro-4-hidroxl-2,2'-dioxo-[3,4'-bi-2H-pirrolj-1,1 '-di(3~propionsav)-dimetilészterből 70 ml tömény vizes ammóniaoldattal végzett kezeléssel az 1,1 ’,5,5’-tetrahidro-4- hidroxi-2,2’—dioxo-[3,4'-bi-2H-pirrol]-1,1 ’-dl(3-propionsav)-diamidot fehér kristályok alakjában. Olvadáspont bomlás közben: 230 “C. Kitermelés: 78%. A kiindulási anyagként szolgáló 1,1 ’,5,5’-tetrahidro-4-hldroxi-2,2’-dioxo-[3,4'-bi-2H-pirrolj-1,r-di(3-propionsav)-dimetllésztert az 1. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan a következőképpen állítjuk elő: a) 98,2 g (0,77 mól) N-(2-ciano-etil)-gliclnt 550 ml metanolban szuszpendálunk es jég/víz fürdőben 5 °C-ra lehűtjük. Ezen a hőmérsékle-18 94824 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
