194824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bi-2H-pirroli(di)n-dion származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
ten, hűtés közben 3 órán át sósaváramot vezetünk be. Ezután a reakclóelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük és még 1 órán át visszafolyatással melegítjük. A színtelen szuszpenziót körülbelül 2/3 részére bekoncentráljuk és megszűrjük, a maradékot kevés hideg metanollal mossuk, a szűrletet nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és szárazra pároljuk. Az olajos maradókot 250 ml kloroformmal felvesszük és vízzel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, és az így kapott maradékot erősen csökkentett nyomáson desztilláljuk. így kapjuk az N-(metoxl-karbonil-metil)-ß-amlno-propionsav-metllósztert színtelen olaj alakjában. Forráspont: 73-75 °C/6,25.10 6 bar. b) Az 1 .a) példában leírt eljárás szerint állítjuk elő 35,0 g (0,2 mól) N-(metoxi-karbonll-metil)-ß-amino-proplonsav-metil0szterböl, 33 ml (0,24 mól) trletil-aminból és 36,2 g (0,24 mól) malonsav-monometllószter-kloridból 60 ml metllén-dikloridban az N-metoxl-karbonll-acetil-N-metoxl-karbonil-metil-ß-amino-pro pionsav-metilésztert sárgás olaj alakjában. c) Az 1.b) példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 53,2 g (0,19 mól) N-metoxi-karbonll-acetll-N-metoxl-karbonll-metll-p-amlno-proplonsav-metllészterből 55 ml metanolban és 4,4 g nátriumból 240 ml metanolban a 3-[2,5-dihldro-4-hidroxi-3-metoxi-karbonll-2-oxo-1H-pirrol]-prop!onsav-metilésztert. Olvadáspont: 170-171 °C. d) Az 1.c) példában Ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 24,3 g (0,1 mól) fenti pirrolszármazékból 24 ml víz és 240 ml acetonitril keverékében az 1,1’,5,5'-tetrahidro-4-hidroxi-2,2’-dioxo-[3,4’-bi-2H-pirrol] -1,1 '-di(3- -propionsav)-dlmetilósztert fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 183-184 “C. 20. példa A 3. példában Ismertetett eljárás szerint állítjuk elő 7,8 g (0,022 mól) 1,1’,5,5’-tetrahidro-4—hldroxi—2,2’—dloxo—[3,4’—bf-2H—pirrol]-1,1 ’-di(3-proplonsav)-dlmetilészterből 100 ml víz és 20 ml tömény vizes náfrium-hidroxld-oldat keverékében az 1,1 ',5,5’—tetrahidro—4-hldroxl—2,2'-dioxo-[3,4'-bi-2H-pirrol]-1,1 ’-dl(3-propionsavat) színtelen kristályok alakjában. Olvadáspont bomlás közben: 227 “C. Kitermelés: 81,5 %. 21. példa 4,4 g (0,015 mól) 1,1 ’,5,5’—tetrahidro—4—hldroxi—2,2’—dioxo—[3,4'-bi—2H-ptrrol]- 1,1 ’-diecetsavat 3,3 g (0,030 mól) glicln-amld-hidrokloriddal 80 ml dimetll-formamidban szuszpendálunk. Ezután a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten előbb 6,8 ml (0,05 mól) trletil -amint, majd 8,1 ml (0,03 mól) trifenil-foszfitot csepegtetünk, és az így kapott halványsárga higany folyó szuszpenziót 3 órán át 85- 90 °C-on keverjük. A képződött barna oldatot 5 °C-ra lehűtjük és 160 ml dietil-ótert adunk hozzá. Az így kapott csapadékot kiszűrjük, dietil—éterrel mossuk, 80 ml etanolban szuszpendáljuk és körülbelül 4 n dietil-óteres sósav-oldat feleslegével megsavanyít19 juk. Az elegyet alaposan átkeverjük, ismét megszűrjük, és a kiszűrt terméket 90 ml víz és 9 ml 4 n sósav keverékében szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. A szuszpenziót szűrjük, a szűrési maradókot vízzel és acetonnal mossuk és 60 “C-on nagyvákuumban szárítjuk. így kapjuk az 1,1’,5,5’-tetrahidro-4-hidroxi-2,2’-dioxo-[3,4’-bl-2H-plrrol]-1,r-diecetsav-di[N(karbamoll-metll)-amld]-ot fehér kristályok alakjában. Olvadáspont bomlás közben: 215 °C. Kitermelés: 35 %. 22. példa A 21. példában Ismertetett eljárás szerint állítjuk elő 4,4g(0,015 mól) 1,1’,5,5’—tetrahidro— -4-hidroxi-2,2’-dioxo-[3,4'-bi-2H-plrrol]-1,1 -diecetsavból, 6,6 g (0,03 mól) 1,2,5,6-tetrahidro-pirldln-3-karbonsav-metllószter-hldrobromldból, 6,8 ml trletil-aminból és 9,3 g trlfenil-foszfltból 80 ml dimetil-formamidban az 1.1 ’.S.ö’-tetrahidro^-hidroxi^^’-dioxo-ß^'-bl-2H-pirrol]-1,1 ’-diecetsav-di(N,N-[1,5-(2- metoxl-karbonll)-pent-2-enilón]-amld)-ot fehér kristályok formájában. Olvadáspont bomlás közben: 208 °C. Kitermelés: 28 %. 23. példa A 21. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 3,3 g (0,011 mól) 1,1’,5,5’—tetrahldro— —4-hldroxl—2,2’—dioxo-[3,4’-bf—2H—pirrot]—1,1 -diecetsavból, 4,1 g (0,022 mól) adamantil-amin-hidrokloridból, 5,1 ml trietil—amlnból és 6,8 g trifenll—foszfitból 80 ml dimetil-formamidban az 1,1 ’,5,5’-tetrahidro-4-hidroxl-2,2’-dioxo-[3,4’-bi-2H-plrrol]-1,1 '-dlecetsav-di(N-adamantil-amid)-ot fehér kristályok alakjában. Olvadáspont bomlás közben: 220 °C. Kitermelés: 50 %. 24. példa A 21. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő 3,8 g (0,013 mól) 1,1’,5,5’-tetrahidro-4-hidroxl-2,2'-dioxo-[3,4’-bl-2H-pirrol] -1,1’-diecetsavból, 3,3 g (0,026 mól) N-acetil-piperazlnból, 1,8 ml trietil-aminból és 8,1 g trifenil-foszfitból 80 ml dimetil-formamidban az 1.1 ’,5,5’-tetrahidro-4-hidroxl-2,2’-dioxo-[3,4’ - —bl-2H—pírról]—1,1 ’—dlecetsa v—dl[(4-acetil)- plperazid]-ot fehér kristályok alakjában. Olvadáspont bomlás közben: 220 °C. Kitermelés: 33 %. 25. példa A 21. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő 4,5 g (0,015 mól) 1,1’,5,5’- tetrahidro-4-hidroxl-2,2’-dioxo-[3,4’-bi-2H-pirrol]-1,1' -diecetsavból, 5,0 g (0,05 mól) N-metil-piperazinból és 9,3 g trifenil-foszfitból 80 ml dimetil-formamidban az 1,1’,5,5’-tetrahldro-4-hidroxi-2,2’-dioxo-[3,4’-bi-2H-pirrol]-1,1’-diecetsav-di[(4-metil)-piperazid]-dihidrokloridot fehér kristályok formájában. Olvadáspont bomlás közben: 263 °C. Kitermelés: 12,5 %. 26. példa 3,0 g (0,010 mól)1,1’,5,5’-tetrah!dro-4-hidroxl—2,2’-dioxo—[3,4’—bl—2H—pirrol]-1,1 ’-diecetsav-diamidot 70 ml metanolban szuszpendálunk, 2,4 g trisz(hidroxí-metil)-amlno-metánt adunk hozzá és 12 órán át szobahőmérsékle-20 194824 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
