194824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bi-2H-pirroli(di)n-dion származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194824 szárítjuk. így kapjuk a 2,5-dihidro-4-hidroxi-3-metoxl-karbonil-2-oxo-1 H-pirrol-1 -ecetsav-metilésztert, amelynek olvadáspontja bomlás közben: 192 °C. c) 75,5 g (0,165 mól) fenti pirrolszármazékot 75 ml víz és 750 ml aceton keverékében szuszpendálunk. A szuszpenziót keverés közben 65-70 ”C-ra melegítjük, ekkor szóndioxldlehasadás következik be és tiszta oldat képződik, amit 30 perc múlva vízsugárvákuumban bepárolunk. Az olajos maradékot 500 ml vízben felvesszük és 90-95 °C-ra melegítjük. A kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és nagyvákuumban szárítjuk. így kapjuk az 1,1 ’,5,5'—tetrahldro—4—hldroxl—2,2’—dloxo—[3,4’—bl—2H—pírról]— -1,1’-dlecetsav-dlmetilésztert színtelen kristályok alakjában. Olvadáspont bomlás közben: 228 °C. 2. példa 6.5 g (0,02 mól) 1,1 ’,5,5’—tetrahidro—4—hldroxl—2,2’-dloxo—[3,4'—bi-2H—pirrol]—1 ,1 diecetsav-dimetilésztert 30 ml 2-fenil-etil-amlnban 12 órán át 110 °C-on keverünk. Ezután a fokozatosan képződő szuszpenziót szobahőmérsékletre lehűtjük, 250 ml vízbe öntjük, tömény vizes sósavoldattal erősen megsavanyítjuk és leszívatjuk. A leszívatott terméket vízzel többször mossuk, 150 ml acetonban a forrás hőmérsékletén rövid ideig keverjük, lehűtjük, szűrjük, és a terméket nagyvákuumban szárítjuk. így kapjuk az 1,1’,5,5’-tetrahidro-4-hidroxi-2,2’—dioxo—[3,4’—bl—2H—pírról]-1,1 ’-diecetsav-dl[N—(2—fenil—etil)—amid]—ot fehér mikrokristályos alakban. Olvadáspont bomlás közben: 250 °C. Kitermelés: 75 %. 3. pólda 6.5 g (0,02 mól) 1,1’,5,5'-tetrahidro-4-hidroxi-2,2’-dioxo-[3,4’-bi-2H-pirrol]-1,1 ’-diecetsav-dimetllésztert 100 ml víz és 20 ml tömény vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékében 12 órán át 90 °C-on keverünk. Ezután az oldatot jeges-vizes hűtés közben tömény vizes sósav-oldattal erősen megsavanyítjuk. A képződött szuszpenziót még 2 órán át keverjük, leszűrjük, vízzel és acetonnal mossuk és nagyvákuumban szárítjuk. így kapjuk az 1,1’5,5'-tetrahidro-hidroxi-2,2’-dioxo-[3,4’-bi-2H-pirrol]-1,1 ’-diecetsavat fehér mlkrokristályok alakjában. Olvadáspont bomlás közben: 268 °C. Kitermelés: 81%. 4. példa 4,9 g (0,015 mól) 1,1’,5,5’-tetrahidro-4-hidroxi—2,2*—dloxo—[3,4’—bi-2H-plrrol]-1,1 ’-diecetsav-dimetilésztert 30 ml 2-diizopropil-amino-etil-aminban 12 órán át 105 “C-on melegítünk. Ezután a reakclókeveréket lehűtjük és vízsugárvákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 150 ml dietil-éterrel felvesszük és feleslegben vett, körülbelül 4 n óteres sósavoldattal erősen megsavanyítjuk. Az oldatot, amelyben gyantás csapadék képződik, vízsugárvákuumban újra bepároljuk. A higroszkópos maradókot 100 ml vízben feloldjuk, az oldatot 2 n nátrlum-hidroxlddal lúgosra beállítjuk és 100 ml dietil— -étert adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, 15 ekkor az éteres fázisból fehér kristályok válnak ki, ezeket kiszűrjük és vákuumban megszárítjuk. így az 1,1',5,5’-tetrahldro-4~hidroxi-2,2’—dioxo—[3,4'-bi—2H—pírról]-1,1 '-dlecetsav-di[N-(2-diizopropil-amino-etil)-amid] 2-diizopropll-amino-etll-ammónlumsóját kapjuk színtelen kristályok alakjában. Olvadáspont: 163- -164 °C. Kitermelés: 13 %. 5. példa A 2. példában leírtak szerint eljárva, 4,8 g (0,015 mól) 1,1’,5,5’-tetrahidro-4-hidroxi-2,2'-dioxo—[3,4’—bl-2H-pir rol]—1,1 '-diecetsav-dimetilószterből és 25 ml piperidinből állítjuk elő az 1)1',5,5’-tetrahidro-4-hidroxi-2>2’-dioxo-[3,4’-bi-2H-pirrol]-1,1 '-diecetsav-dipiperididet halványsárga mikrokristályos alakban. Olvadáspont bomlás közben: 150-155 "C. Kitermelés: 76 %. 6. példa A 2. példában leírt eljárás szerint 4,8 g (0,015 mól) 1,1’,5,5’-tetrah!dro-4-hidroxi-2,2’—dioxo—[3,4'-bI—2H—pirrol]-1,1 ’-diecetsav-dlmetilészterből és 25 ml ciklohexll-aminból állítjuk elő az 1,1 ’,5,5’—tetrahidro—4—hidroxl—2,2’— -dioxo—[3,4’—bl-2H—pírról]-1,1 '-dlecetsav-di(N-ciklohexll-amid)-ot fehér kristályok alakjában. Olvadáspont bomlás közben: 257 °C. Kitermelés: 92 %. 7. példa A 2. példában leírt eljárás szerint 4,8 g (0,015 mól) 1,1,,5,5'-tetrahldro-4-hldroxi-2,2’—dloxo—[3,4’-bl—2H-pirrol]—1,1 ’-diecetsav-dimetilószterből és 25 ml morfolinból állítjuk elő az 1,1 ',5,5‘-tetrahidro-4-hidroxl-2,2’-dioxo-[3,4’-bi-2H-pirrol]-1,1 ’-diecetsav-dimorfolidot halványsárga kristályok alakjában. Olvadáspont bomlás közben: 250 “C. Kitermelés: 34%. 8. példa A 2. példában leírt eljárás szerint eljárva 6,4 g (0,02 mól) 1,1',5,5’-tetrahidro-4-hidroxi-2,2'-dioxo-[3,4’-bi-2H-pirrol]-1,1 '-diecetsav-dimetllószterből és 50 ml 70 %-os vizes etil— -amin-oldatból szobahőmérsékleten 48 órás keverés után kapjuk az 1,l’,5,5’-tetrahldro-4—hidroxi—2,2’-dioxo-[3,4’—bl—2H—pirrol]—1,1 ’-diecetsav-di(N-etil-amid)-ot halványsárga kristályok alakjában. Olvadáspont bomlás közben: 190 °C. Kitermelés: 77 %. 9. példa A 2. példában ismertetett eljárás szerint 4,8 g (0,015 mól) 1,1’,5,5’-tetrahldro-4-hidroxi-2,2’-dioxo-[3,4’-bi-2H-pirrol]-1,1 ’-diecetsav-dimetilészterből és 20 ml 2-(3,4-dimetoxi-fe'ill)—etil—amlnból állítjuk elő az 1,1 ’,5,5'-tetrabidro-4-hidroxi-2,2,-dioxo-[3,4’-bi-2H-pirrol]-1,1’-diecetsav-di(N- [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amld)-ot fehér mikrokristályok alakjában. Olvadáspont bomlás közben. 199 ”C. Kitermelés: 55 %. 10. példa A 2. példában leírt eljárás szerint 4,8 g (0,015 mól) 1,1’,5,5’-tetrahidro-4-hidroxi-2,2’' -dloxo-[3,4’-bi—2H-pirrol]—1,1 '-diecetsav-diotllószterből és 12 ml 2,2-dimetil-propil-aminló 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
