194824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bi-2H-pirroli(di)n-dion származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194824 nil- vagy (4-acetil)-piperazinil-karbonil-metll-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek az aszimmetrikus szénatomok száma szerint mint sztereolzomerek, így enantlomerek vagy dlasztereomerek vagy mint sztereolzomerkeverékek, így enantiomerkeverékek, dlasztereomerkeverékek, racemátok vagy racemátkeverókek lehetnek jelen. Ezek mind az (I) általános képletnek felelnek meg, s így előállításuk a találmány tárgyához tartozik. Az (I) általános képletű vegyületek sói például azok bázisokkal képezett, gyógyszerészetileg alkalmazható sói, valamint belső sói és azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében Rí és/vagy R2 bázlsos jellegű, vagyis amelyekben a karbamollcsoport bázlsos csoportokkal, így amlno-rövidszónláncú-alkll-, N-mono-, Illetve N.N-dlrövidszénláncú-alkll-amlno-rövldszónláncú-alkll- vagy N,N-alkilón—, Illetve N,N-(aza-, oxa- vagy tla)-alkilón-amlno-rövldszónláncú-alkilcsoporttal van szubsztltuálva, a gyógyszerószetlleg alkalmazható savaddíclós sói. Az (l) általános képletű vegyületek bázisokkal képezett, gyógyszerészetlleg alkalmazható sói például a fém- vagy ammónlumsók, így az alkálifém- és alkáliföldfém-, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalclumsók, valamint az ammóniával vagy megfelelő szerves amlnokkal képezett ammónlumsók, így a (rövidszénláncújalkil- és/vagy hldroxi-(rövidszónláncújalkll-csoportokat tartalmazó alifás aminokkal, így N-hidroxi-(rövidszónláncú)alkil-amlnokkal, például etanol-aminnal, N-hidroxl(rövldszénláncú)alkil-N,N-di(rövidszónláncú-alkil)-aminokkal, például 2,2-dimetil-amlno-etanollal, N,N-di[hidroxl-(rövidszónláncú)alkilj-aminokkal, például dletanol-aminnal vagy N,N,N-tri[hldroxl-(rövldszónláncú)alkll]-amlnokkal, például trietanol-amlnnal képezett sók, valamint az N-tri(hidroxi-metil)~metil-aminnal képezett sók, továbbá karbonsavak bázisos alifás észtereivel, például 4jtamino-benzoesav-2-dietil-amino-etllészterrel, rövidszónláncú-alkilón-aminokkal, például 1 -etil—plperldinnel, clkloalkil-aminokka!, például diciklohexil-aminnal vagy egy benzll-aminnal, például N.N’-dibenzil-etilón-diaminnal, dibenzil-aminnal, vagy N-benzll-ß-fenll-etil-aminnal képezett sók. Gyógyszerészetlleg alkalmazható savaddíciós sók például a megfelelő ásványi savakkal, így halogónhidrogónsavakkal, kónsavval vagy foszforsavval képezett sók, például hldrogónklorldok, hldrogón-bromidok, szulfátok, hidrogónszulfátok vagy foszfátok; vagy a megfelelő szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, így adott esetben hidroxllezett alifás mono- vagy dikarbonsavakkal képezett sók, például az acetátok, oxalátok, szukcinátok, fumarátok, masinátok, maleátok, aszkorbinátok vagy cltrátok; alifás vagy aromás szulfonsavakkal vagy N-szubsztltuált szulfamlnsavakkal képezett sók, például a metánszulfonátok, benzolszulfonátok, 3 p-toluolszulfonátok vagy N-ciklohexil-szulfamlnátok. A vegyületek Izolálásához vagy tisztításához gyógyszerószetlleg nem megfelelő sók is alkalmazhatók. Terápiás felhasználásra csak a gyógyszerészetlleg alkalmazható, nem-toxikus sók kerülhetnek, amelyek ezért előnyösebbek. A J. Am. Chem. Soc., 100., 4225-4236. (1978.) Irodalmi helyen olyan (I) általános képletű vegyületeket írnak le, amelyeknek a képletében Rí és R2 hidrogénatom, metil- vagy benzllcsoport, R3, R4, R5 ós R6 hidrogénatom és R7 és Rö, valamint Rg és R10 kémiai kötés. Ezek a vegyületek antibiotikumok előállításának közbenső termékei. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerószetlleg alkalmazható sóik értékes farmakológlai, elsősorban nootrop tulajdonságokat mutatnak. így egérben körülbelül legalább 0,1 mg/kg i.p., valamint p.o. dózisokban csökkentik egy elektrosokk emlékezéshiányt előidéző hatását, legalább azonos mértékben mint a Piracetam nootrop hatású dózisának (100 mg/kg I.p.) beadása. A nootrop hatás kimutatására például a „two-compartment test” alkalmazható. Az Ilyen jellegű farmakológiai modelleket tárgyaló Irodalomból például a következőket említjük meg: S.J. Sara ós D. Lefevre; Psychopharmacología, 25, 32-40. (1972.), Hypoxia-Induced amnesia in one-trial learning and pharmacological protection by piracetam; Boggan, W.O és Schlesinger, K.: Behavioral Biology, 12, 127-134. (1974.) A továbbiakban az (I) általános képletű vegyületek erős emlókezésjavító hatást mutatnak a Mondadorl ós Wasser féle „Stepdown Passive Avoidance Tesf’-ben; Psychopharmacology 63, 297-300 (1979.). A vegyületek hatásosak Intraperltoneálls beadással 30 perccel a tanulási kísérlet előtt (a hatásos dózisok 0,1, 1,0, 10 mg/kg). Ebben a kísérletben intraperitoneálisan beadva az 1,1 ’,5,5’—tetrahidro—4—hidroxi-2,2'-dioxo[3,4-bi-2H-plrrol]-1,1'-diecetsav 0,01-0,1 mg/kg dózisban kitűnő emlékezósjavító hatást, az 1,1',5,5,-tetrahidro-4-hldroxi-2,2,-dioxo—[3,4—bi—2H—pírról]—1,1 ’-diecetsav-diamid 0,01-1,0 mg/kg dózisban jó emlékezésjavító hatást mutat, ezzel szemben az ismert 1,l’-dimetil-1,1’,5,5’-tetrahldro-4-hldroxi-2,2’-dioxo-[3,4—bl—2H—pírról] még 10 mg/kg dózisban sem mutat Ilyen hatást. Jelentős hatás volt észlelhető perorális beadásnál is 60 perccel a tanulási kísérlet előtt (a hatásos dózisok 0,1,1,0, 10 mg/kg), valamint intraperitoneális beadásnál közvetlenül a tanulási kísérlet után (a hatásos dózisok 0,1, 1,0, 10 mg/kg). Az (I) általános képletű vegyületek ós gyógyszerészetlleg alkalmazható sóik a fentieknek megfelelően mint nootropikumok használhatók, például hiányos agyműködés, elsősorban különböző eredetű emlékezészavarok, így aggkori elmegyengeség vagy az Alzheimertípusú elmegyengeség, továbbá agyi sérülések és agyvérzések utóhatásainak kezelésére. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
