194822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szulfatált béta-laktám hidroxámsavak és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
um-hidrogén-karbonát -oldattal gyorsan 6,85- -re beállítjuk. A terméket 60 ml HP-20-on vízzel kromatografáljuk, így tiszta terméket kapunk. A terméket liofilizálva 217 mg cím szerinti vegyülethez jutunk fehér por alakjában. Olvadáspontja bomlás közben: 230-250 C. Elemanalízis a C14H15N2O9S2K2. 3,5 H2O képletre: számított: C 27,90, H 3,68, N 11,62, S 10,64, K 12,97% talált: C 27,85, H 3,61, N 11,94, S 10,37, K 13,56%. 2. példa (Z h(l 1-(2-Amino-4-tiazolil)-2-oxo-2- -[2-oxo-1 -(szül foxi)-1 -aza-spiro[3.3 jhept - -3-ii -amino ] -éti üdén J-amino-oxi }-ecetsav-dikáliumsó. A) N-(terc-Butoxi-karbonil)-a-(l-hidroxi-ciklobutil)—gilicin-benzil-észter 9.7 ml (70 mmól) diizopropil-amin 150 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát -40 C-on argonatmoszférában 39 ml (64,5 mmól) 1,71 n hexános n-butil-lítium-oldattal kezeljük, és a halványsárga oldatot -40'C-on 20 percig keverjük. Az oldatot -78 C-ra lehűtjük és 7,95 g(30 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-glicin-benzil-észter 30 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát 5 perc alatt hozzácsepegtetjük, így sötétsárga oldatot kapunk, amely 20 perc múlva kissé zavaros lesz. 0,5 óra múlva hozzáadjuk 2,42 g (2,0 ml, 34,5 mmól) ciklobutanon 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az így kapott sárga, zavaros keveréket 15 percig -78C-on keverjük, majd 2 órára 0“C-os jégfürdőbe tesszük. Egy óra múlva, -25 C közbenső hőmérsékleten az oldat kitisztul és -15°C-on sötét bíborszínűre változik. Az oldatot 0"C-on 0,5 órán át keverjük, majd 15 ml tetrahidrofuránban 3,96 g (66 mmól) jégecettel kezeljük, így zavaros, halványsárga keveréket kapunk. Ezt 500 ml hideg vízbe öntjük és etil-acetáttal kétszer extraháljuk Az extraktumokat 2%-os kálium-hidrogén-szulfáttal, 5%-os nátrium-hidrogén-kar bonáttal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így sűrű olajat kapunk. Az olajat 800 ml LPS 1 en, hexán:etil-acetát 2:1 arányú keverékével kroma tografáljuk, és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük (Rt=0,29). így olaj alakjában 7,8 g terméket kapunk. B) N-(terc - Butoxi- karbonil)-«-( 1 - hídroxl-ciklobutil)-glicin 7.8 g (23,3 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-«-(1 -hidroxi-ciklobutil)-glicin-benzil-észtert 1,0 g-10%-os palládium/szén jelenlétében, 150 ml abszolút etanolban 1 bar nyomáson, 4 órán át, 25'C-on hidrogénezünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk A maradékhoz benzolt adunk és kétszer bepároljuk, így 5,0 g terméket kapunk, mint kemény habot C) N-(Benzil-oxi)-N -(tere- butoxi-karbonit)-u-(1-hidroxi-ciklobutil)-glicin-amid 5,0 g (20,4 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil) 7 -a-(1-hidroxi-ciklobutil)-glicint argonatmoszférában 150 ml száraz tetrahidrofuránban feloldunk. Az oldathoz 3,12 g (20,4 mmól) hidroxi-benztriazolt adunk, a keveréket 0"C-ra lehűtjük, és 4,20 g (20,4 mmól) diciklohexil-karbo^ diimiddel kezeljük. Az oldatot 1,75 órán át 0°C - -on tartjuk, hozzáadjuk 0-benzil-hidroxil-amin 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és az elegyet 17 órán át 0-25 C-on keverjük. A tetrahidrofurános keveréket ezután 20 percre lehűtjük -10“C-ra, a kapott szilárd anyagot kiszűrjük és száraz tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, 2%-os kálium-hidrogén-szulfáttal, sóoldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal gyorsan mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így habot kapunk. Ezt izopropil-éterrel eldörzsölve 4,69 g terméket kapunk, mint fehér, szilárd anyagot, olvadáspontja 95-97“C. D) 1-(Benzil-oxi)-3-[(terc- butoxi-karbonil)-aminol]-2 -oxo-1 -aza-spiro[3.3]heptán 3,50 g (10 mmól) N-(benzil-oxi)-Nr -(terc-butoxi-karbonil)-«-( 1 hidroxi-ciklobutil)—gli - cin-amidot 200 ml száraz tetrahidrofuránban, 0“C-on, argonatmoszférában 2,4 ml (15 mmól) dietil-azo-dikarboxiláttal, majd 5,2 g (20 mmól) trifenil-foszfin50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával 10 percig kezelünk, és a keveréket 1 órán át 0“C-on keverjük. A sárga szín míg megmarad, így még 0,52 g (2 mmól) trifenil-foszfint adunk a reakciókeverékhez, 15 perc múlva vákuumban bepároljuk, így olajat kapunk. Ezt hexán: etil-acetát 2:1 arányú keverékének 100 ml-ével eldörzsöljük, így fehér, szilárd anyagot kapunk, ezt megszűrjük. A szűrletet 800 ml LPS-1-en kromatografáljuk, így olyan termékfrakciókat kapunk (Rf =0,8,hexán:etil - -acetát, 1:1), amelyeket még egy hozzájuk közel futó szennyeződés kísér, amit izopropil-éterrel eldörzsölve eltávolítunk. Az így kapott termék fehér, szilárd anyag, a kitermelés 1,07 g, olvadáspontja 156-157 C. E) 3-[(terc-Butoxi -karbonilj-aminoj- 2- -oxo- 1 -(szulfoxi)-1 - aza-spiro[3.3]heptán-mononátriumsó 1,07 g (3,22 mmól) 1-{benzil-oxi)-3~[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 -aza-spiro[3.3]heptánt 0,4 g 10%-os palládium/szén jelenlétében 30 ml vízmentes etanolban, 1 bar nyomáson, 256C-on 3 órán át hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert vákuumban 10"C-on eltávolítjuk, így szilárd terméket kapunk. Ezt 19 ml száraz piridinnel felveszszük és argonatmoszférában 25"C-on 1,44 g (9 mmól) piridin-kéntrioxid-komplexszel kezeljük. Négy óra múlva az illő anyagokat vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel felvesszük, és az 5,40 pH-értéket hígított nátrium-hidrogén- karbonát-oldattal 6,45-re beállítjuk. Az oldatot 40 ml Dowex AG50 (K+) oszlopon átengedjük, a terméket 300 ml vízzel kapjuk. Ezt liofilizálva fehér, szilárd anyaghoz jutunk, amit HP-20-on kromatografálunk először vízzeimajd növekvő aceton grádienssel (20%) A ter8 194822 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
