194822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szulfatált béta-laktám hidroxámsavak és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
mékfrakciókat liofilizáljuk, így 0,75 g termékei kapunk mint fehér port. F) (Z)-{[1-(2-Amino-4 tiazolíl) 2 oxo-2- [2-oxo-1 -(szulfoxi)-1-aza-spiro[3 3]hept-3- il -amino]-etilidén]-amino-oxi ecetsav-dife-nil - metil- észter-monokáliumsó 0,3 g (0,87 mmól) 3-[(terc butoxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1-(szulfoxi) 1 aza-spiro[3 3]heptán-mononátriumsót 2,5 ml száraz diklór metánban és 1,0 ml anizolban 10 C-on argonatmoszférában szuszpendálunk, majd 4,0 ml trifluor ecetsavval kezeljük. 0,5 óra múl va szilárd anyag képződik. 1,5 óra múlva 4 ml szaraz toluolt adunk a reakciókeverékhez és vákuumban bepároljuk, így szilárd termékként kapjuk a 3-amino-2-oxo-1-(szulfoxi)- 1-aza-spiro[3.3]heptánt, amit hexánnal kétszer eldörzsölünk és vákuumban 25 C-on 1 órán át szárítunk 0,42 g (1,0 mmól) (Z)-2-amino a [(difenil-metil)-oxi-karbonil-metil-oxi-imino]-4-triazol ecetsav-difenil-metil-észtert foszfor-pentoxid felett vákuumban 2 órán át 25 C-on szárítunk Ennek a szilárd anyagnak 5,0 ml száraz dimetil formamiddal készített oldatát, argonatmoszférában 0,10 g (1,0 mmól) trietil-aminnal kezeljük és-35C-ra lehűtjük A keverékhez 207 jjl! (269 mg, 1,0 mmól) difenil -klór-foszfátot adunk és (30-40) C-on 50 percig keverjük. így kapjuk a vegyes anhidrid sárga zavaros olda tát A fenti 3-amino-2-oxo-1 (szulfoxi)-laza spiro|3 3]-heptánt 0 C-on 5 ml száraz dimetil- formamiddal felvesszük, és ezt az oldatot 0,4 g (4 mmól) trietil-aminnal egyidejűleg a vegyes anhidridhez adjuk A reakciókeveréket 1 órán át (35 5) C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a dimetil-formamidot vákuumban 10"C- on lepároljuk, és a maradékot acetonnal és víz zel felvesszük, pH=4,35 A reakciókeverék pH- értékét hígított kálium-hidrogén karbonát-oldattal 6,75 re beállítjuk, és az oldatot 30 ml Dowex AG50 (K 1 ) oszlopon 50% acetont tartalmazó vízben átengedjük. A termékfrakciókat vákuumban bepároljuk, így vizes szuszpenziót kapunk, amit 40 ml HP-20 oszlopra viszünk és vízzel eluálunk, majd 50%-os aceton grádienssel kapjuk a terméket. A terméket liofilizáljuk, így 400 mg fehéres port kapunk G) (Z)-{[ 1 (2-Amino-4-tiazolil) 2 oxo-2- [2 oxo-1 (szulfoxi)-l-aza-spiro[33]hept-3- il amino] etilidén]-amino-oxi) ecetsav-di káliumsó 325 mg (0,51 mmól) (Z) {[(2 amino-4-tiazolil)-2-oxo 2-[2 oxo-l-(szulfoxi)-1-aza-spiro[3 3]hept-3 il-amino]-etilidén] amino-oxi}ecetsa v difenil - metil- észter-monokáliumsót 6 ml száraz diklór-metán és 1 ml anizol keverékeben -10 C-on, argonatmoszférában szuszpendálunk és 10 ml trifluor-ecetsavval kezeljük 45 percig 10-0"C-on állni hagyjuk a reakciókeveréket, majd 10 ml száraz toluolt adunk hozzá, és az illő anyagokat vákuumban 10 C on lepároljuk. A maradékot hexánnal kétszer eldörzsöljük, vákuumban megszárítjuk, 9 majd 10 ml vízzel felvesszük (pH=1,8) és a pH-értékét hígított kálíurrv-hidrogén-karbonát-oldattal 6,75-re beállítjuk. A terméket 40 ml HP-20 oszlopon vízben kromatografáljuk. 140 ml eluens után kapjuk a termékfrakciókat. A frakciókat liofilizáljuk, így fehér,szilárd anyag alakjában 205 mg cim szerinti vegyületet kapunk. Elemanalízis a C13H13N5O9S2K.2 . 2,95 H2O képletre: számított: C 26,98, H 3,29, N 12,10, S 11,08, K 13,51% talált: C 26,98, H 2,68, N 12,04, S 10,81, K 14,78% 3. példa {3S(Z),4Sl-fj 1 -(2 -Ami no -4- ti azol il)-2 - -oxo-2-[2-oxo-l -(szulfoxi ) -6 -fia -1 -aza - spiro(3.4 jók t 3 - //-ami no/- éti üdén j-aminooxi }-ecetsav -dikáliumsó A) N-(terc-Butoxi~karbonil)-a-(3-hidroxi -2,3,4,5-tetrahidro-3-tiofuranil)-glicin-benzil -észter 17,5 ml (0,125 mól) diizopropil-amin 300 ml száraz tetrahidrofuránnal készített ol datât -35°C-on argonatmoszférában 70 ml 1,71 mólos hexános n-butil-lítiummal (0,12 mól) kezeljük, az elegyet 20 percig keverjük, majd -70l'C-ra lehűtjük, és 13,3 g (0,03 mól (terc-butoxi-karbonil)-glicin-benzil-észter 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával kezeljük Az elegyet 45 percig -70°C-on tartjuk, ezután a sötétsárga oldatot 5,0 g (0,049 mól) 3-tetrahidro-tio-furanon 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával kezeljük Az oldatot -10űC-ra felmelegítjük, ekkor a tiszta sötétsárga .oldat tiszta barnára változik. Az oldatot 20 percig - 10“C-on tartjuk, majd hozzáadunk 7,2 g (0,12 mól) jégecetet 20 ml tetrahidrofuránban, az így kapott zavaros világossárga keveréket 1 liter vízbe öntjük és etil-acetáttal extráháljuk. A szerves fázist 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így olajat kapunk Ezt az olajat 900 ml LPS-1-en hexán:etil-acetál 2:1 arányú keverékében kromatografáljuk, így a szennyező anyagokat a terméktől részben elválasztjuk A közepes polaritású frakciókat (Rj=0,22-0,60) bepároljuk és a maradékot izopropil-éterrel eldörzsöljük. így összesen 6,61 g ter méket kapunk mint fehér szilárd anyagot, olvadáspontja 101-102°C. B) N-(terc-Butoxi-karbonil)-a-(3-hidroxi-2,3,4,5—tetrahidro-3—tiofuranil)—glicin 2,65 g (7,22 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-a-(3-hidroxi-2,3,4,5~tetrahidro-3-tiofuranil)-glicin-benzil-észtert 20 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpenziót 1,0 g (7,8 mmól) káliumhidrogén-karbonáttal, majd 15 ml metanollal kezeljük. Az elegyet 25 °C-on 14 órán át keverjük, így homogén oldatot kapunk, amit vízzel hígítunk és etil-acetáttal extrahálunk. A vizes fázist 10%-os kálium-hidrogén-szulfáttal megsavanyítjuk, nátrium-kloriddal telítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárol 10 194822 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
