194821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív acil-oxi-azetidinonok előállítására
194821 szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist mégegyszer 100 ml etil—acetáttal utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban kb. 30 ml térfogatra bepároljuk. 150 ml metilén-kloriddal hígítjuk, mégegyszer nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd rotációs készülékben teljesen bepároljuk. A maradékot 80 g kovasavgélen toluol/etil-acetát 4.1 3:2 eleggyel kromatografáljuk, majd a címben megadott vegyületet éter/hexán-elegyéből (3:7) való kristályosítással kapjuk. Olvadáspont 141 141,5 C. Rf (Merck kész lemezek, toluol/etil acetát 11) 0,20. b/ /5R,6S, i’R/6-[1’ -/Dimetil-2,3-dimetil-but-2 -it -szil il-oxil -etil J-2-allil-oxi-karbonil - amino-met H-2-penem- 3 -karbonsav-altit -észterből 1 ml 2,6 lutidinben oldott 50 mg /5R, 6S, 1 R/-6(1 ’ - /dimetil-2,3—dimetil— but— 2- il—szilil- oxi/-etil]-2-allil-oxi-karbonil-amino-metil-2- penem 3 karbonsav-allil-észtert 60 mg (kb. 30 mmól) 70 % os HF-karbamid keverékkel elegyítünk és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a reakcióelegyhez további 5 csepp (kb. 100 mg = kb. 50 mmól) HF-karbamidot adunk A vizskózuselegyet Imlmetilén-kloriddal hígítjuk, egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük és ismét 10 csepp HF-karbamiddal (kb 100 mmól) elegyítjük, A reakcióelegyet további 24 óra eltelte után szobahőmérsékleten vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk A szerves fázist ezután 4 N sósavval és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és rotációs készülékben bepároljuk A képződő nyerstermék éter/hexán-elegyből való átoldása után tiszta, címben megadott vegyületet kapunk, ami azonos az a/ eljarásváltozatban kapott mintával. 34. Példa /3S,4R,rR/-3-/1'- hidroxietiU-4 !N altit oxi-karbonit-g/icil-tio-/-2~ azet/dinon 60 ml vízben és 40 ml 1 N vízben nátrium-hidroxidban 14,2 g (40 mmól) N-allil-oxi-karbonil- tio-glicin-diciklohexil-ammónium-sót oldunk háromszor, egyenként 20 ml metilén-kloriddal extrahálunk és kb. 1 ml 0,1 N vizes sósavval a Ph-1 7- 8-ra állítjuk. A kapott vizes tiolsav-oldatot 30 C-on 5 percen belül 4,70 g (20 mmól) /3R.4R, 1 R/- 3-/1 hidroxi—etil/-4- benzoil-oxi-2-azetidinon 100 ml acetonitrillel készített oldatához adjuk. 25 C belső hőmérséklet mellett 2 ml 0,1 N vizes nátrium-hidroxidot adunk hozzá és 25 C-on további 30-35 percig keverjük A feldolgozáshoz egy választótölcserbe 250 ml etil-acetátot és 30 g nátrium-kloridot töltünk és hozzáadjuk a reakcióelegyet. Alapos rázás és vizes fázis elválasztása után a szerves fázist mégegyszer 50 ml 5 %-os vizes NaHCC>3 oldattal és 50-50 ml nátrium-kloridoldattal kétszer mossuk és nátrium szulfáton szárítjuk Az oldószert rotációs készülékben eltávolítjuk és a címben megadott vegyületet amorf por formájában kapjuk. A nyerstermék kovasavgélen kromatográfiásan tisztítható (toluol/etil -acetát 2:3). Rf-érték 0,23 (Merck kész 25 14 lemezek, toluol/etil-acetát = 1.4, ninhidrinelőhívó reagens). 35. Példa : /5R,6S, 1 ’R/-I1 ’ -hidroxi-étit! - ~2-atli/-oxi-karbonil~amino-metil-2-penem -3-karbonsav-altit-észter 80 ml metilén-kloridban (friss, Alox-on szűrt) oldott 2,88 g (10,0 mmól) /3S,4R,1'R/-3- -71 '—hidroxi—etil—/—4—/N—allil—oxi—karbonil-glicil-tio/-2-azetldinont (nyerstermék a 34. példából) keverés közben és a nedvesség kizárása mellett -10 és -15 °C között egymás után 3,86 (31,5 mmól) frissen desztillált oxálsav-allil-észter-kloriddal és 7,69 ml (44,8 mmól) N-etil-diizopropil-aminnal elegyítünk és további 30 percen át -10 C-on keverjük. Az IR-próba jellegzetes oxálimid-karbonil-abszorpciót mutat 1820 cm -nél. Feldolgozáshoz a reakcióelegyet 50 ml diklór-etánnal hígítjuk, háromszor jéghideg vízzel és egyszer -jeges-vízzel, és 5 ml telített, vizes NaHC03-oldattal mossuk. A vizes fázist egyszer diklór-metánnal utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a nyersterméket nagyvákuumban szárítjuk. A kapott viszkózus maradékot, amely a /3S,4R,1 'R/—2[4-/N—allil—oxi—karbonil-glicil—tio/-3-/1 ’-allil—oxalil-oxi—etil/—2-oxo-1 -azetidinil]-2-oxo-ecetsav-allil-észtert (IR /CH2CI2/ 3440 /NH/; OO O (I il I 1820/N-C-C/ ; 1720-1760 ICI) tartalmazza 30 ml dioxánban oldjuk és nitrogén atmoszféra alatt szobahőmérsékleten 7 ml (40.2 mmól) tri - etíl-foszfittel elegyítjük, és ezen a hőmérsékleten hagyjuk állni, 15 óra elteltével az IR-spektrumban n^m lehet oxálimidet kimutatni (sávok 1820 cm -nél). A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot háromszor 2 ml toluollal és 2 ml dékánnal elegyítjük és a vivőanyagot a felesleges foszfit/foszfát eltávolításához nagyvákuumban ismételten lepároljuk. A kapott nyers foszforánt ciklizáláshoz 250 ml dioxánban oldjuk és 5 órán át 105- -110 C-on keverjük. Az /5R,6S,1’R/-2-allil~oxi-karbonil-amino-metil-6-[1’-/allil-oxaliloxi/-etil]-2-penem-3-karbonsav-allil-észtert (analitikai célokra a ciklizálás nyerstermékből egy mintát kovasavgélen toluol/etil-acetát 4:1 eleggyel tisztítunk: UV (EtOH) 315 nm; IR (CH2CI2) 3440/NH/; 1790, 1770, 1745, 1720 O II /Cl) tartalmazó reakcióelegyet vákuumban kb 15 ml re bepároljuk és 100 ml metanol/víz-eleggyel (8:2) és 25 ml telített vizes NaHCC>3- -oldattal elegyítjük 0 “C-on. 20 perc eltelte után a reakcióelegyet 300 ml etil-acetát és 50 ml víz-elegyére öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist mégegyszer 100 ml etil-acetáttal utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban, legfeljebb kb. 50 ml térfogatra bepároljuk. 200 ml metilén-kloriddal való hígítás után nát 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
