194821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív acil-oxi-azetidinonok előállítására
Dimetil-formamidban (200 ml) oldott 10,1 g /2R,3R/-N~acetonil-N-p-metoxi-fenil-2,3-epoxi-vajsavamidot 60 “C-on 19,1 g kálium-karbonáttal elegyítünk és 13 órán át ugyanazon a hőmérsékleten keverünk. A lehűtött reakcióelegyböl az oldatlan kálium-karbonátot szűréssel eltávolítjuk, az elegybe 1 I metilén-kloridot adunk és egymás után ötször híg, vizes nátri um klorid -oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 700 g kovasavgélen hexán/etil-acetát (2:3) eleggyel végzett flash-kromatográfia után főtermékként a metilén-klorid/éter-elegyből való átkristályosítás után 91-92 °C-on olvadó /3S, 4S, 1 ’R/-N-p-metoxi-f''nil-3-/1 ’-hidroxi -etil/-4-acetil-azetidin-2-ont [a] — -119,9° (c — 0,853 kloroformban) és melléktermékként (kb. 10%) a /3S,4R,1’R/-N-p-metoxi-fenil-3- ~/1 -hidroxi-etil/ 4 acetil-azetidin-2-ont (Op. 165-168 ”C) kapjuk. 19. Példa: I3S,4S,1'PI-N-p-metoxi-feml~3-( 1 '-/terc-butil-dimetil -szil il-oxi/-etil] -4 -aceti! -azetidin-2-on 3,39 g /3S,4S,1'R/-N-p-metoxi-fenil-3-/1’-hidroxi-etil/-4-acetil-azetidin-2-on és 1,58 g imidazol 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát szobahőmérsékleten 2,33 g tere butil-dimetil klór-szilánnal elegyítjük szobahőmérsékleten további 5 órán át keverjük Feldolgozáshoz a reackióelegyet jég-nátrium-hidrogén karbonát oldatra öntjük, metilén-kloridban felvesszük és a szerves fázist egymás után nátrium hidrogén karbonát-, 1 %-os citromsav és mógegyszer nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Nátrium-szulfáton való szárítás és csökkentett nyomáson való bepárlás után nyersterméket kapunk, amit petroléterből átkristályosítunk. Színtelen kristályok formájában a címben megadott vegyületet kapjuk, olvadáspont 82—84 C. [(*]=■*-116,3 ’ ( c - 0,374 kloroformban). 20. Példa: /3S,4S,1’R/-3-[1’-/terc-butildimetil-szitil-oxi/-etil]-4-acetil-azetidin-2- -on 4,34 g /3S,4S,1’R/-N-p-metoxi-fenil-3— — [ 1 '—/tere—butil—dimetil-szilil—oxi/—etil]—4—ace— til -azetidin- 2- on 140 ml acetonitrillel készített 0 C-ra lehűtött oldatához 15 percen belül 70 ml vízben oldott 13,85 g cérium-ammónium-nitrátot csepegtetünk A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, utána jeges vízre öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves réteget kétszer vizes nátrium-hidrogén karbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és vízsugárral létesített vákuumban bepároljuk. A sötétbarna nyerstermék kovasavgélen hexán/etil-acetát (3:2) eleggyel való flash-kromatografálása és az egységes frakciók éter/petroléter-elegy bői való kristályosítása után tiszta / 3S,4S,1 ’R/-3- —[ 1 ’—/tere—butil—<Jimetil—szilit—oxi/— etil]-4—acetil-azetidin—2-ont kapunk, olvadáspont 74- -75 ‘C [üt] = —14,6° (c =0,397 % kloroform). 21. Példa: I3R.4R, 1 ’R/—3~j 1 ’ /terc~butil-dímeiil-szilil-oxi/-etilJ-4-acetoxi-azetidin -2-on 1,4 g /3S,4S,1’R/-3-[1’-/terc-butil-dimetil — -szilil-oxi/-etil]-4-acetil-azetidin-2-on 70 ml metilén-kloriddal készített oldatát 5,75 g 85 %-os m-klór-perbenzoesavval elegyítjük és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A sárga reakcióelegyet jégre öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist egymás után vizes kálium-jodid/nátrium -tioszulfát-oldattal és vízzel mossuk és bepároljuk. A nyerstermék hexán/etil-acetát (4:1) eleggyel való flash-kromatografálása és az egységes frakciók alacsony forráspontú petroléterből való kristályosítása után a tiszta /3R,4R,1’R/-3-[1’-/terc-butil-dimetil-szili-oxi/-etil]-4-acetoxi-azetidin-2-ont kapjuk, olvadáspont 108-110 °C.[a] = ^50,1 ° (c -0,838 % kloroform). 22. Példa: /3S.4S, 1 ’RZ-N-p-metoxi-fenil -3-[ 1'-/dimetil-2,3-dimetil-but~2-il-szili/-oxi/-eti/J-4-benzoi/-azetidin-2-on 4,53 g/3S,4S,1’R/-N-p-metoxi~fenil-3-/1’-hidroxi-etil/-4-benzoil-azetidin-2-on 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 1,7 g imidazollalés3,3mldimetil-/2,3-dimetil-but-2-il/— -klór-szilánnal elegyítjük és 23 órán át 25°C-on keverjük. További 1,7 g imidazol és 3,3 ml dimetil-/2,3dimetil-but—2—il/—klór—szilán hoz záadása után az elegyet további 22 órán át keverjük. A reakcióelegyet jéghideg vizes nátrium-hidrogén—karbonát—oldatra öntjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist egymás után vizes nátrium=hidrogén-karbonát-oldattal, 1 %-os vizes citromsav-oldattal, vizes nátrium-hidrogén»karbonát oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A képződött nyersterméket toluol/etil-acetát (9:1) eleggyel 521 g kovasavgélen flash-kromatografáljuk. Az egyesített egységes frakciókból éter/petroléter-elegyből való átoldás után tiszta, 89-90 °C-on olvadó /3S,4$,1’R/ -N-p-metoxi-fenil-3- [ 1 ’-/dimetil -2,3-dimetil—but-2-il—szilil jxi/etilj-4-benzoil-azetidin-2-ont kapunk. [u] =-65,4 " (c =0,506 kloroform). 23. Példa: f3S,4S,1'R/-3~[1’-ldimetil— -2,3-dimetii-but-2-il -sziíil-oxi/-etil ]~4- benzoi I -azé ti din -,2- on 37,02 g /3S,4S,1’R/-N-p-metoxi-fenil-3- -[1'-/dimetil-2,3-dimetil-but-2-il-szilil-oxi/etil] -4-benzoil-azetidin-2-on 980 ml acetonitrillel készített 0 “C ra lehűtött oldatához argon alatt 15 percen belül 95,4 g cérium/IV/-ammónium—nitrát 490 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük és a reakcióelegyet 1 órán át 0-5 “C-on keverjük. Utána a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban 30 °C on bepároljuk. A maradékot jég adagolása közben a vizes fázissal egyesítjük és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymás után kétszer vizes nátrium—hidrogén—karbonát—oldattal és híg vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A barnás maradékot metilén-klorid/éter-elegyből 5 “C-on kristályosítjuk. Az 50 ml hexán/éter (3:2) eleggyel mosott kris tályokat ennek az elegynek újabb 50 ml ével 20 C-on és utána 0 C-on elkeverjük, vákuum 20 I f 94821 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
