194821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív acil-oxi-azetidinonok előállítására
21 194821 22 ban leszívatjuk, kevés hexán/éter (3:2) elegygyel mossuk és 50 C-on nagy vákuumban szárítjuk A címben megadott tiszta, 165-166 "C- on olvadó vegyületet kapjuk. Az anyalúg flash-kromatografálásával hexán/etil-acetát-eleggyel (80:20) 750 g kovasavgélen a címben megadott vegyület további adagjait kapjuk. [u] =. -20,4 ' (c = 0,499 % kloroform). 24. Példa: /3R,4R,V R/-3-[V-/dimetil- 2,3 -dlmetii-but-2 -il-szilil-oxi/~etil]-4-benzoil-oxi azetidin-2-on 15,14 g /3R,4R, 1 'R/-3-[1 ’-/dimetil-2,3-dimetil but—2-il-szilií—oxl/-etil}—4-benzoil-azetidin-2-on 500 ml metilén-kloriddal készített oldatát 47,3 g 85 %-os m-klór-perbenzoesavval elegyítjük és 5 1/2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk Utána a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, metilén-kloriddal utánextraháljuk, a szerves fázist egymás után vizes kálium-jodid/nátrium tioszulfát-oldattal, vízzel vizes nátrium hídrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk A nyersterméket éterrel elegyítve kb. 1,5 g 3 klór benzoilperoxid kristályosodik ki. A kristályokat vákuumban leszívatjuk és a szűrlet bepárlása után a nyersterméket hexánból kristályosítjuk. Az így kapott kissé szennyezett, címben megadott vegyületet hexán/etil-acetát-eleggyel (90:10) flash kromatografáljuk. Az egységes frakciók hexánból való átoldása után tiszta, 83 84 ' C-on olvadó /3R,4R,1'R/ -3—[1 ’-/dimetil-2,3-dimetil— but-2-il -szilil-oxi/-etil]-4-benzoil-oxi azetídin 2-ont kapunk [«] = 162,5 (c= 0,256 %, klroform) 25. Példa: /3S,4R,rR/-3-l r-/dimetil- 2,3-dimetil -but-2-íl-szilii-oxi/ -etil J-4-N— allll-oxi karbonil-glicíl-tio-azetidin-2-on 2,67 g (7,5 mól) N-allit—oxi—karboníl—tío - giicin dicikohexil ammonium-sót 7,5 ml nátrium- hidroxidban és 20 ml vízben oldunk. A képződött oldatot háromszor metilén-kloriddal extraháljuk, a vizes fázist 10 ml acetonnal és 0 "C - os keverés közben argon alatt 944 mg (2,5 mól) /3R,4R,1’R/-3-[1’-/dimetil-2,3-dimetil but-2 il—szilil oxi/-etil]-4-benzoil-oxi-aze tidin-2-on 20 ml acetonnal készített oldatával elegyítjük A reakcióelegyet további 5 órán át hűtés közben pH 10,5-10,7-en keverjük Az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a vizes maradékot metilén kloriddal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, utána bepároljuk és a maradékot kovasavgél-lemezeken hexán/etil -acetát (1:1) eleggyel kromatografáljuk A címben megadott vegyületet színtelen, kristályos anyag formájában kapjuk, amit éter-hexán-elegyből átkristályosítunk. Olvadáspont 74-76 C. [u] = 1110,7 ± 1,3 “ (c=0,76% kloroformban). 26. Példa: /5R,6S,VR/-6-[r-/dsmetil-2,3-dimetil -but -2-il-szilil-oxii-etil]-2-alii! oxl-karbonil-ammo-metil ~2-penem-3~ karbonsav -allil -észter 9 ml metilén-kloridban oldott 692 mg (1,6 mmól) /3S,4R,1’R/ 3- {1 ’-/dimetil-2,3- dimetil-but -2-il-szilil-oxi/-etil]-N4-N-allil~oxi--karbonil-glicil-tio-azetidin-2-ont -20 “C-on argon alatt egymásután 360 mg (kb. 2,41 mmól) oxálsav-allil-észter-kloriddal és 410 ml (kb. 2,41 mmól) Hünig-bázissal elegyítünk és a képződött reakcióelegyet először 2,5 órán át -10 “C-on, utána 80 percen át 0 “C-on keverjük. Metilén -kloriddal hígítjuk és egymás után jéghideg 0,1 N sósav- és 8 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot 3 ml trietil—foszfitban oldjuk és az oldatot 2 órán át argon alatt 60 °C-on melegítjük. Az illékony részeket először csökkentett nyomáson, majd nagyvákuumban eltávolítjuk, a maradékot 10 ml absz. dioxánban oldjuk és a kapott oldatot argon alatt 8 órán át 105 “C-on (fürdőhőmérséklet) melegítjük. A dioxán csökkentett nyomáson való lepárlása után kapott nyersterméket kovasavgéloszlopon hexán/etil-acetát (9:1 és 4:1) elegygyel kromatografáljuk. A címben megadott vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk, [a] = +62 ±2,7 °(c- 0,371 % kloroformban). UV: k max = (e = 6230; etanolban) 27. Példa: /5R,6S,VRl-2-amino-metH-6-[ 1 ’-/dimetil-2,3-dimetil-but-2-il-szilil-oxi/-etiij-2-penem-3-karbonsav 7 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 367 mg (0,72 mól) /5R,6S,1’R/-6-[1’-dimetil-/2,3-dimetil-but-2-il-szilil-oxi/etil]-2-allil-oxi-karbonil~ -amino-metil-penem-3-karbonsav-allil-észtert szobahőmérsékleten 223 mg/1,59 mmmól) dimedonnal és 36 mg tetrakisz (trifenil -foszfin)-palládiummal elegyítünk és a kapott oldatot szobahőmérsékleten tovább keverjük. A kristályos, címben megadott vegyület kiválása nemsokára megkezdődik és 1 óra eltelte után gyakorlatilag befejeződik. A kristályokat leszűrjük és a szűrőn kevés tetrahidrofuránnal utánmossuk. A kapott, címben megadott vegyület színtelen kristályokat képez. Olvadáspont 119 C. UV: x max (etanol) : 309 nm, 268 nm. 28 Példa: /3S,4S,VR/-N-p-metoxi-fenil-3 -[V -/ 3,5-dinitro-benzoil-oxi/-etil ] -4 - benzoil azetidin-2-on 83 ml piridinben oldott 6,16 g 3,5 dinítro— -benzoesavhoz szobahőmérsékleten 10 percen belül 10,07 g p-toluolszulfonsav kloridot adunk. Utána egy órán át keverjük. A 0-5 “C-ra hűtött reakcióelegyhez 9,01 g (27,7 mmól) /3S, 4S, 1’R/-N-p-metoxi-fenil-3-/1’-hidroxi-etil/-4-benzoil-azetidin-2-ont adunk és 1 1/4 órán át ugyanazon a hőmérsékleten keverjük A reakcióelegyet 500 ml metilén-kloridra öntjük és 250 ml jéghideg 4 N sósavval extraháljuk A szerves fázist egyszer 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 100 ml telített vizes konyhasóoldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk.Bepárlás után a vörös maradékot 250 g kovasavgélen toluol/etib-acetát (9:1) eleggyel tisztítjuk. Kvantitatív kitermeléssel a címben megadott vegyületet kapjuk, melynek fizikai adatai a következők. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
