194819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pleuromutilin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 194819 4 lacoknak előnyösen a takarmányban adagolhatjuk. A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk szabad bázis alakjában, vagy kemoterápiás, illetve fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóik alakjában. E sók hatékonysága a szabad bázisok hatásával azonos nagyságrendű. A célszerűen alkalmazható savaddíciós sókra példaként megemlítjük a hidrogén-furnára tot, fumarátot, naftalin-1,5 diszulfonátot és különösen a hidrokloridot. A találmány szerinti vegyületek orálisan, lokálisan vagy parenterálisan adagolhatok, valamint az általánosan alkalmazott, kemoterápiás szempontból elfogadható hígító- és vivőanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyagokkal keverhetők, és tabletták, kapszulák vagy injekciós készítmények alakjában alkalmazha tók. A találmány szerinti vegyületek kitűnő takarmányadalékok (premix formájában); ivóvíz kiegészítésére, valamint mesterséges megtermékenyítés céljára használt folyadékok hígítása és tojások fertőtlenítése során is alkalmazhatók. A fentebb említett gyógyszerkészítmények szintén a találmány tárgyát képezik. A találmány révén lehetőség nyílik továbbá mikroorganizmusok által előidézett fertőzések leküzdésére olyan módon, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyénnek egy (I) általános képle tű vegyület vagy fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós vagy kvaterner sójának a hatásos mennyiségét adagoljuk; lehetőség nyí lik továbbá e vegyületek alkalmazására cocci diumok leküzdésére és háziállatok növekvésének serkentésére A (II) általános képletű kiindulási anyagok újak, és úgy állíthatók elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol Rí jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, és Rs klór- vagy brómatomot vagy -O-SO2-R6 általános képletü csoportot jelent, amelyben Re jelentése alkilvagy arilcsoport — egy (V) képletű vegyülettel reagáltatunk. E reakciót például úgy végezhetjük, hogy az (V) képletű vegyületet nátriumnak vízmentes, rövid szénláncú alkanollal, például metanollal, vagy etanollal készült oldatában feloldjuk, ehhez az oldathoz hozzáadjuk egy (IV) általános képletű vegyületnek a reakciókörülményekkel szemben közömbös oldószerrel — például alifás ketonnal, így metil-etil-ketonnal vagy acetonnal — készült oldatát, majd a reakciót szobahőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen 25 C-tól 55 "C-ig terjedő hőmérséklettartományban játszatjuk le. A (III) és (IV) általános képletű vegyületek, valamint az (V) képletű vegyület ismertek, vagy ismert módszerekhez hasonló eljárásokkal előállíthatok. Az (V) képletű vegyület előállítható például F, J. Caroll és munkatársai eljárása sze rint [J. Org Chem. 28, 1240 (1963)]. E bejelentésben a szubsztituensekként szereplő alkilcsoportok előnyösen rövid szénláncú, különösen 1 al.kilcsoportp.k. Ha R2 heterociklusos esőportot jelent, akkor e csoport egy vagy két heteroatomot tartalmazhat úgy, hogy az egyik heteroatom nitrogén és az adott esetben jelenlévő második heteroatom kénatom. A (III) általános képletű kiindulási anyagokban az aminocsoport védelmére az általában használható amino-védőcsoportokat alkalmazhatjuk ilyen például a -CO-O-CH2-C6H5 csoport („Z” csoport), a -C0--0-C(CH3)3 csoport („BOC ’ csoport) és a -CO-O-CH2CCI3 csoport A szubsztituensek előnyös jelentései a következők; R1 = a) etilcsoport: b) vinilcsoport, különösen előnyös a vinilcsoport R2 = a) amino-alkil-csoport; b) amino-hidroxi-alkíl-csoport: c) mint a) vagy b), 1 -6, különösen 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal; d) öttagú, telített heterociklusos csoport; és e) öttagú, telített heterociklusos csoport, amely egy nitrogénatomot és adott esetben egy kénatomot tartalmaz. Különösen előnyösek a fenti csoportok kombinációi. Különösen előnyös (1) képletű vegyület a 14-0 [ 1 -(2-amino-3-metil-butiril-amino)-2- metil-2-propil -tio-acetil] mutilin szabad bázis, vagy annak hidrokloridja alakjában, különösen a (D)-formában. A találmány szerinti eljárást részletesen is mertetjük az alábbi kiviteli példákban, amelyek azonban a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. A hőmérséklet-értékeket Celsius fok ban adjuk meg. 1. példa 14 0 [1 ((D)-2-Amino- metil butiril-amino) -2-metil-2-propil-tio-acetil] -19,20-dihidromu tilin hidroklorid előállitása 1,85 g Z-valin-(4-nitro-fenil)-észter és 2,35 g 14-0-[(1-amino-2-metil-2-propil)tio--acetil]-19,20-dihidromutilin 30 ml dimetilformamiddal készült oldatát 7 órán át 25 C hőmérsékleten tartjuk, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal többször extraháljuk A szerves fázist 0,1 n sósavoldattal, majd telített konyhasóoldattal mossuk, s így a védőcső portot ’artalmazó végterméket kapjuk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazhatunk a védőcsoport eltávolítását célzó lépésben. (Hozam: 65 %.) 3,1 g Z-védőcsoportot tartalmazó fenti vegyületet 150 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 60 mg 10 %-os csontszénre lecsapott palládium katalizátor, és hidrogénatmoszférában egy órán át keverjük. így gyakorlatilag kvantitatív hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ezt az eljárást úgy is végezhetjük, hogy BOC-valin-(4-nitro fenil)-észtert használunk, és a védőcsoport eltávolítását az alábbi módon 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
