194819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pleuromutilin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194819 2 A találmány tárgya eljárás új 14 0 [( 1 amino -2-metil 2 propil)- tio-acetil] mutilin- és -14 -0 -[( 1 amino -2-metil -2-propil) -tio ace til] -19,20 dihidromutilin-származékok előállítására Közelebbről a találmány N acil 14-0- [(1 -amino-2-metil-2-propil) tio acetil]-mutilin és N acil 14 0 [(1 amino 2 metil 2 propil) tio acetil] 19,20-dihidromutilin származó kok előállítására vonatkozik. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) álta - lános képletű új vegyületek, valamint azok sav addíciós sóinak az előállítására Az (I) képletben Rí jelentése etil vagy vinilcsoport: és R2 jelentése heteroatomként egy nitrogénatomot vagy egy nitrogén és egy kénatomot tartalmazó öttagú telített heterociklusos csoport, vagy adott esetben az alkilrészben hid - roxilcsoporttal helyettesített 1 -7 szénatomos amino-alkil csoport Az (I) képletű vegyületeket a találmány sze rint úgy állíthatjuk elő, hogy a 14 0 ((1 amino- 2 metil 2 propil) tio acetil] mutilint vagy a 14-0 [(1 amino 2 metil 2 propil) tio acetil] 19,20-dihidromutilint acilezzük, közelebbről, az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyuletet ahol Rí jelentése ugyan az, mint az (I) képletben - egy (III) általános képletű vegyület reakcióképes észterével reá - gáltatunk, ahol R^’ jelentése R2 jelentésével azonos azzal a különbséggel, hogy a (III) ál talános képletű vegyület aminocsoportja védett formában van , majd a védeti aminocsoportokrói a védöcsoportot eltávolítjuk, és az így ka - pott terméket szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítjük A találmány szerinti eljárás egyik előnyös változata szerint úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű vegyuletet és egy (III) általános képletű vegyuletet a reakció körülményeivel szemben közömbös oldószerben például va - (amilyen difrövid szénláncú alkil) karbonsavamidban, így dimetil formamidban, oldunk vagy szuszpendálunk, és a reakciót szobahőmérsékleten, vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten játszatjuk le Ezt követően a védőcsoportokat a szokásos módon — például csontszénre lecsapott pallá dium-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel, vagy trifluor ecetsavas kezeléssel — eltávolítjuk. A végtermékeket a reakcióelegyböl ismert módszerrel különíthetjük el, és kívánt esetben tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek a szokásos módon alakíthatók át savaddíciós sóikká és viszont. Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, s ennek következtében diasztereomer alakban vagy ezek keverékeinek alakjában lehetnek jelen E keverékek ismert módon komponenseikre bonthatók Optikailag aktív kiindulási anyagokból a megfelelő végtermékekhez juthatunk. A találmány valamennyi izomerre és ezek keverékeire egyaránt vonatkozik Amennyiben külön megjegyzést nem teszünk, megállapításaink az izomerek keverékeire vonatkoznak Az (I) általános képletű vegyületek érdekes biológiai, különösen kemoterápiás hatást fejtenek ki, s így gyógyszerekként való alkalmazásunk indokolt E vegyületek gátló hatást fejtenek ki a baktériumokra; ez in vitro körülmények között a sorozathígítás vizsgálati módszerével különböző baktériumtörzseken igazolható. Ilyen baktériumtörzsek például a Staph.aureus, Staph, epidermidis, Strept. pyogenes, Strept pneumoniae, E. coli, Klebsiella pneumo niae, Haemophilus spp, Leptospiron spp., Ery sipelothrix rhusiophathiae és obiigát anaerob mikroorganizmusok, például a Bacteroides fragilis A találmány szerinti vegyületek baktériumokkal szemben kifejtett gátló hatása már körülbelül 0,008-25 ng/ml koncentrációban megfigyelhető. A vegyületek kemoterápiás hatását egyrészt egereken mutattuk ki különböző baktériumtörzsek alkalmazásával, másrészt csirké - ken igazoltuk mycoplasma törzsekkel szemben. Ebben az esetben a gátló hatást már körülbelül 12-50 mg/testsúly kg koncentrációban megfigyeltük. Ennek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása baktériumok elleni antibiotikumokként A találmány szerinti vegyületek parazitáéi lenes hatást is mutatnak, különösen coccidiumokkal szemben, valamint elősegítik egyes ál latok növekvését A coccidiumok elleni hatást in vivo körülmények között csirkéken vizsgáltuk Ezekben az állatkísérletekben a vegyületek hatása 20 150 mg/táplálék kg adagban volt kimutatható, az alkalmazás periódusától függően. A növekvést serkentő sajátságokat csirkéken és malacokon mutattuk ki e hatást 10 50 mg/táplálék kg adagolásával igazoltuk Ennek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása az állatgyógyászatban különösen madarak coccidiosis betegségeinek a kezelésére, valamint az említett állatfajok növekedésének elősegítésére Ha a találmány szerinti vegyületeket anti bakteriális hatású antibiotikumokként alkalmazzuk, akkor a javasolt napi adag körülbelül 1 - 3 g Kívánt esetben ez az adag napi 2- 4 részre osztható. Az adagolást végezhetjük olyan adagolási egység alakjában, amely körülbelül 250 -1500 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz, vagy késleltetett felszabadulást biztosító gyógyszerformában. A mikroorganizmusok okozta fertőzések megelőzésére, vagy gyógyítására és háziállatok növekedésének a serkentésére alkalmazott adagolás természetesen függ az adott állat test - méretétől, korától és a kívánt hatástól, megelőző kezelés céljára például viszonylag kis adagokat alkalmazunk hosszabb időn át A találmány szerinti vegyületek előnyös adagja az ivóvízben 0,0125 0,05 súly/térfogal, különösen 0,0125 0,025 súly/térfogat, takarmányokban tonnánként 20 g tói 400 g ig, különösen 20 g - tói 200 g ig terjed A találmány szerinti vegyu - leteket csirkéknek előnyösenaz ivóvízben, ma5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
