194817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-nitrozo-karbamid származékok és hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

194817

rétének 50%-os csökkenését okozó dózist jelenti. A terápiás index definiálásának másik módja — amely a túlélési idők növekedésének becslésére használható —, hogy azt mint a legnagyobb és legkisebb hatásos dózis arányát adják meg. Az alábbi kísérletekben mind a két fajta terápiás indexet használjuk, és megadjuk a kísérleti eredmények ismertetésénél.

A kísérletek megtervezése és kiértékelése a CCNSC [Cancer Chemotherapy Reports, 1962, december] és a DRésD [Cancer Chemotherapy Reports, 1972, szeptember, 3. kötet 2. szám] által előírtak szerint történt.

A vizsgálandó vegyületek minden esetben orálisan (p.o) adagoltuk.

A kísérleti eredményeket az alábbi 1 —

2.3. táblázatokban foglaljuk össze.

A kísérleti eredményekből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított ve-15

gyületek gátolják a tumor növekedését, fenti hatásuk következtében az élő szervezetek rákellenes és immunszupresszív szerekkel befolyásolható rendellenességeinek ke- 5 zelésére használhatók.

Walker carcinosarcoma 255 elleni hatás

Kísérleti állat: nőstény Spargue Dawley patkány

10 Tumor-beültetés: 2—3 mm átmérőjű tumorokat bőr alá implantálunk

Kezelés: A beültetés után a vizsgálandó vegyületeket naponta egyszer p.o. adagoljuk Kísérlet befejezése: Az állatokat a beülte- 15 tés utáni 9. napon leöljük

Kiértékelés: À kezelt és kezeletlen (kontroll) állatokban lemérük a tumor súlyát. Minden vizsgált vegyület esetén meghatározzuk az LD50 és ED50 értéket. A kapott ered- 20 ményekből kiszámítjuk a terápiás indexet (T.L = LD50/ED50)

16

1. táblázat: Walker carcinosarcoma 256 elleni hatás

Vegyület

LD5 0 (mg/kg)

ED 5 0 (mg/kg)

T.I.

LDso/ED

BCNU

50

1

50

CCNU

90

1

90

ciklofoszfamid

180

6

30

1 :1

50

0,25

200

1:2

60

0,4

150

1 :3

40

0,2

200

1 :4

125

1

125

1:5

40

0,25

160

1:6

250

2

125

1:7

250

2

125

1:14

90

0,6

150

1:15

90

0,6

150

1 : 19

250

1

250

1:24

250

2

125

1 :28

250

2,5

100

1 :53

250

1,7

147

Az előkísérletek alapján az alábbi vegyületek is jelentős hatást mutattak 8 mg/kg dózisban alkalmazva: 1:8—1:13; 1:16—1:18; 1:20—1:23; 1:25—1:45; 1:48, 1:52 és 1:52.

Limfatikus leukémia L1210 elleni hatás

Kísérleti állat: Nőstény BDF,, egér.

Tumor-beültetés: 105 tumorsejtet intraperitoneálisan (i.p.) implantálunk.

Kísérlet befejezése: az állatokat a beültetés utáni 60. napon leöljük. A 60. napon még elő állatokat tekintjük hosszú ideig túlélőnek.

Kiértékelés:

a) A túlélési idő növeléséhez szükséges 55 terápiás dózistartomány meghatározása:

Különböző dózisszinteken meghatározzuk a túlélési időket, és a kezelt állatok túlélési idejét (t) a kontroll állatok túlélési idejének (c) százalékában fejezzük ki: t.l00/c (%) 60 Meghatározzuk a t,100/c^l25% eléréséhez szükséges legnagyobb és legkisebb hatásos dózist, és a kapott értékekből az alábbi összefüggés alapján kiszámítjuk a terápiás indexet:

65 = Legnagyobb hatásos dózis/Legkisebb

hatásos dózis

9