194817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-nitrozo-karbamid származékok és hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

194817

tok például hidroxi 1-, karboxil-, szulfonsav-, primer vagy szekunder aminocsoportok lehetnek. Védőcsoportokra példát a [McOmie: Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973; Greene: Protective Grups in Organic Synthesis, Wiley, 1981; vagy Houben-Weyl, 15/1. kötet, (1974)] irodalmi helyeken találhatunk.

A találmány szerinti eljárást részletesen — a korlátozás szándéka nélkül — a következő példákkal kívánjuk ismertetni. A megnevezett vegyületek különösen érdekesek a fentebb ismertetett gyógyászati cél szempontjából. A fenti vegyületeket szisztematikus nevük megadásakor számokkal jelöljük a leírásban, a továbbiakban a:b formájú számkódokkal hivatkozunk rájuk, ahol a annak a példának a számát jelenti, amelyben a kérdéses vegyület előállítását ismertettük, és b a vegyület számára utal az adott példában. Például az 1:2 jelölés az 1. példa szerint előállított 2. vegyületet jelenti.

Az 1 —12. példákban előállított vegyületek szerkezetét NMR- és elemanalízissel valószínűsítettük. Az NMR-adatokat Perkin Elmer R 12 60 MHz-es készülékkel vettük fel.

1. példa

54,2 g (0,02 mól) 1 - (2-klór-etil) -3- [2- (dimetil-amino-szulfonil)-etil]-karbamidot 20 ml jégecet és 100 ml ecetsav-anhidrid elegyében oldunk. Az oldatot 0°C-ra hütjük és 27,6 g (0,4 mól) nátrium-nitritet adunk hozzá 2 óra alatt keverés közben. A reakcióelegyet 10 órán át 0°C-on tartjuk, majd jeges vízbe öntjük. A reakcióterméket éterrel extraháljuk, majd vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az étert vákuumban ledesztilláljuk.

A kapott 1 - (2-klór-etil) -3- [2- (dimetil-amino-szulfonil) -etil] -1 -nitrozo-karbamidot ( 1. vegyület) elválasztjuk és preparatív nagynyomású folyadék-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás kimutatás szerint tiszta, olvadáspontja 65— 67,5°C.

A fenti módon eljárva, a megfelelő kiindulási anyagokból állítjuk elő a következő vegyületeket:

2. 1 - (2-klór-etil)-3- [2- (dietil-amino-szulfonil)-etil]-1 -nitrozo-karbamid, olvadáspontja: 68°C;

3. 3- [2-(amino-szulfonil)-etil] -1 -(2-klór-etil) -1 -nitrozo-karbamid, olvadáspontja:

115— 118°C;

4. l-(2-klór-etil)-l-nitrozo-3- [2-( 1 -piperidino-szulfonil)-etil] -karbamid, olvadáspontja 83°C;

5. 1 - (2-klór-etil) -3- [2- (metil-amino-szulfonil) -etil] -1-nitrozo-karbamid, olvadáspontja 84—86°C;

6. 1- (2-klór-etil)-3- [2-(dipropil-amino-szulfonil)-etil]-1-nitrozo-karbamid, olvadáspontja 69°C;

7

7. 3- [2-(benzil-amino-szulfonil)-etil] -1- (2- -klór-etil) -1-nitrozo-karbamid, olvadáspontja: 76—78°C;

8. 1 - (2-klór-etil) -3- [2- (2-metoxi-etil-amino-szulfonil) -etil] -1-nitrozo-karbamid, olvadáspontja kb. 15°C;

9. 3- [2-(butil-amino-szulfonil)-etil]-l-(2- -klór-etil ) -1 -nitrozo-karbamid, olvadáspontja: 55—56°C;

10. 3- [2-(terc-butil-amino-szulfonil)-etil] - -1 - (2-klór-etil ) -1-nitrozo-karbamid

11. 1-(2-klór-etil)-3- [2-(ciklohexil-amino-szulfonil) -etil] -l-nitrozo-karbamid, olvadáspontja: 85—87°C;

12. 3-{2- [bisz.-(2-hidroxi-etil)-amino-szulfonil] -etil]-!- (2-klór-etil) -1-nitrozo-karbamid

13. 1 - (2-klór-etil) -3- [2-(l-metil-pentil-amino-szulfonil)-etil] -1-nitrozo-karbamid, olvadáspontja: 24—26°C;

14. l-(2-klór-eti!)-3- [2-(2-hidroxi-etil-amino-szulfonil) -etil] -1 -nitrozo-karbamid

15. 1 - (2-klór-etil) -3- [2- (N-2-hidroxi-etil-N-metil-amino-szulfonil) -etil] -1 -nitrozo-karbamid, olvadáspontja: kb. 15°C;

16. 1- (2-klór-etil)-3- [2- (1 ,l-dimetil-2-hidroxi-etil-amino-szulfoníl) -etil] -I-nitrozo-karbamid;

17. 3- [2-(N-benzii-N-metil-amino-szulfonil)-etil] -1- (2-klór-etil) -1 -nitrozo-karbamid, olvadáspontja: 74—75°C;

18. l-(2-klór-etil)-3- [2-(N-metil-N-fenil-amino-szulfonil) -etil] -1-nitrozo-karbamid, olvadáspontja: 83°C;

19. 1- (2-klór-etil ) -3- [5- (dimetil-amino - -szulfonil)-pentil] -1-nitrozo-karbamid, olvadáspontja: 59—60°C;

20. 1 - (2-klór-etil)1-3- [2- (N-metoxi-N-metil-amino-szulfonil) -etil] -1-nitrozo-karbamid, olvadáspontja: 55°C;

21. 1 - (2-klór-etil) -3- [3- (dimetil - amino - -szulfonil) -propil] -1 -nitrozo-karbamid, olvadáspontja: 99°C;

22. I-(2-kiór-etil)-3- [2-(4-metil-benzil-amino-szulfonil)-etil] -1-nitrozo-karbamid, olvadáspontja: 70°C;

23. 1 - (2-klór-etil ) -3-{2- [2-(dimetil-amino-szulfonil) -2- (éti I-amino-sz ul fon il ) ] -etil}-1 - -nitrozo-karbamid, olvadáspontja: 70—72°C;

24. 1-(2-klór-etil)-3- [4-(dimetil-amino - -szulfonil) -butil] -1-nitrozo-karbamid, olvadáspontja: 83°C;

25. 3- [2- (dimetil-amino-szu 1 fonií ) -etil] -1 - - (2-fluor-et il) -1-nitrozo-karbamid;

26. 3- [2- (dimetil-amino-szul fon il)-etil] -1- -metil - 1-nitrozo-karbamid;

27. 1 - (2-bróm-etil) -3- [2- (dimetil-amino-szulfonil)-etil] -1-nitrozo-karbamid;

28. I - (2-klór-etil) -3- [2- (N-ciklohexil-N-metil-amino-szulfonil)-etil] -1-nitrozo-karbamid;

29. 1 - (2-klór-etil) -3- [2-(ciklopentil-amino-szulfonil) -etil] -1-nitrozo-karbamid;

30. 3-(2- [2- (amino-szulfonil)-etil-amino-szulfonil] -etil}-1 - (2-klór-etil)-1 -nitrozo-karbamid;

31. I- (2-klór-etil )-3-{2- [2- (metil-amino - -szulfonil) -etil-amino-szulfonil] -etil}- 1-nitrozo-karbamid;

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5