194816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(2-hidroxiaril)-alkán-1-on-oxim és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194816 1 A találmány új, (I) általános képlett! l-(2- -hidroxi-aril)-l-alkanon-oxim-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben R1 hidrogén- vagy klóratomot vagy 1—9 szénatomos alkilcsoportot jelent, R jelentése R2 = R3 = Z = hidrogénatom esetén 7—14 szénatomos alkilcsoport azzal a megszorítással, hogy R=ll szénatomos alkilcsoport esetén R1 jelentése metilcsoporttól eltérő, vagy pedig R R jelentése 1 —14 szénatomos alkilcsoport és R2 hidrogénatomot vagy -OR4 általános képlett! csoportot jelent, ahol R4 1 —18 szénatomos alkilcsoportot jelent C,6-a 1 kiI kivételével, vagy 4—8 szénatomos cikloalkilcsoportot képvisel, vagy az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó fenilalkil- vagy naftilalkilcsoportot jelent és R3 hidrogén- vagy halogénatomot jelent, míg Z jelentése hidrogénatom vagy -CONHR5 általános képletű csoport, ahol R5 feni 1 - vagy naftilcsoportot jelent. A fenti új vegyületeknek lipoxigenáz-gátló, asztma, allergia, trombózis és arterioszklerózis elleni, valamint gyulladáscsökkentő és gasztroprotektív hatása van. A találmány továbbá olyan gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozik, amely hatóanyagként R helyén metilcsoportot vagy undecilcsoportot, R1 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R2 helyén hidrogénatomot vagy hexadeciloxicsoportot, és R , valamint Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet tartalmaz. Ezek a vegyületek ismertek (1 441 174 sz. brit szabadalmi leírás, 2 342 878 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat, 2 305 694 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat, „Syntheses 1982”), farmakológiai hatásuk azonban nem volt ismert. Ketoximok előállítását az irodalom részletesen ismerteti; a letoximok előállítására szolgáló eljárások az összes, szerves szintézisekkel foglalkozó kézikönyvekben megtalálhatók (lásd például: Weygand-Hilgetag: Organischchemische Experimentierkunst). Az 1 -aril-1 -alkanon-származékok hidroxil-amin hidrokloriddal végbemenő reakciójára vonatkozóan az irodalomban különböző módszereket írtak le, gyakran azonban nem választották meg a reakció körülményeit — így a reakció időtartamát és az alkalmazott bázis minőségét — a kiinduló keton szerkezetétől függően a legkedvezőbb módon. Az I-aril-1 -alkanon-oxim-származékok közül különös figyelmet szenteltek az 1 - (2-hidroxi-fenil) -1 -alkanon-oxim-származékoknak, mivel ezek a fémek elemzésében reagensekként, valamint a nedves metallurgiában folyadék-folyadék-extrakciókhoz szelektív fémextrakciós szerekként alkalmazhatók (2 342 878 számú német szövetségi köztár-2 saságbeli közrebocsátási irat). Az 5-izononil-2-hidroxi-acetofenon-oxim a réz elkülönítése céljából ipari jelentőségre tett szert. (E vegyület a Shell Chemicals SME 529 jelű anyaga.) (Extr. Metall Copper Int. Symp. 1976, 1039). E vegyületek ember- vagy állatgyógyászati alkalmazását azonban mindeddig nem ismertették. A találmány célja gyógyászati szempontból értékes, különösen asztma elleni, antianafilaxiás, gyulladáscsökkentő, reuma elleni, vérnyomáscsökkentő, görcsoldó és trombózis elleni hatásokkal rendelkező vegyületek előállítása. Meglepő módon úgy találtuk, hogy az (I) általános képletű (találmány szerinti) vegyületek értékes farmakológiai, különösen asztma és reuma elleni, valamint antianafilaxiás, gyulladáscsökkentő, vérnyomáscsökkentő, görcsoldó és trombózis elleni hatást mutatnak, és ennek alapján az ember- és állatgyógyászatban a bronchiális asztma és más allergiás megbetegedések, valamint különböző típusú gyulladásos és reumás megbetegedések, továbbá trombózis kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatásai a lipoxigenáz enzim gátlásán alapulnak. A találmány, a találmány szerinti vegyületeket mint hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményekre is vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy C„H2ft+iC02H általános képletű alifás karbonsavat vagy annak valamilyen alkalmas származékát — előnyösen a savkloridot — a Fries-átrendeződés körülményei vagy ahhoz hasonló, körülmények között egy szubsztituált fenollal reagáltatjuk. Ha az így kapott keton további hidroxilcsoportot tartalmaz, akkor ezt valamilyen alkilezőszerrel — például alkil-halogeniddel, aralkil- vagy cikloalkíl-bromiddal vagy -kloriddal, előnyösen valamilyen alkil-bromiddal — éterré alakítjuk. A ketont ezután ismert módon hidroxil-amin hidrokloriddal vagy valamilyen más, megfelelő hidroxil-amin-sóval bázisos közegben oximmá alakítjuk. E célra szervetlen vagy szerves bázisokat alkalmazhatunk. Megfelelő bázisok például a nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy a kalcium-hidroxid; a nátrium- vagy kálium-karbonát; a nátrium-kidrogén-karbonát; a nátrium- vagy kálium-acetát és a nátrium-formiát; valamint a piridin, piperidin, morfolin, N-metil-piperazin és a dietanol-amin. Az éterező és az oximképző reakciót szerves oldószerekben végezzük: az éterező reakció céljára előnyös az aceton vagy valamilyen rövid szénláncú alifás alkohol alkalmazása és valamilyen, fentebb említett bázisos anyag — elsősorban kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid — hozzáadása. Az oximképzéshez előnyösen valamilyen alifás, rövid szénláncú alkoholt vagy glikolt, 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
