194813. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás védett aminosavak előállítására
194813 legkülönbözőbb aminosavak aminfunkciója blokkolható karbamátok formájában, az öszszes ismert védőcsoport segítségével. Mostanáig ez vagy lehetetlen volt, vagy nagyon nehezen lehetett végrehajtani. A kitermelések igen magasak. A reakciókörülmények kíméletesek és nem következik be racemizálódás. Az így megvédett aminosavakon a savi funkció minden kívánt kapcsolási művelete elvégezhető, melyek szokványosak a peptidszintézisben (lásd például E. Gross, J. Meienhofer, Eds., „The Peptides. Analysis, Synthesis, Biology". Academic Press, New York — London, 3. kötet, 1980). Ezen aminosavszármazékok nagyon hasznos köztitermékek élelmiszerek és gyógyszerek gyártásához. Példaként megemlíthető az ASPARTAM szintézise (lásd Ide és munkatársai, Tetrahedron 39 (24,4121—4126/1983/) 1. példa 1,2.2.2-Tetraklór-etil-terc-butil-karbonát szintézise Egy adagban 9,9 g (0,04 mól) 1,2,2,2-tetraklór-etil-klór-formiátot adunk terc-butanol (3 g; 0,04 mól) diklór-metánnal (50 ml) készült oldatához. Lehűtjük 0°C-ra és cseppenként 3,2 g (0,04 mól) piridint adunk hozzá. Környezeti hőmérsékleten 4 óráig keverjük. Ezután 20 ml jeges vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk és 20 ml jeges vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. 11,3 g (99% kitermelés) fehér szilárd anyagot kapunk, melyet petroléterből átkristályosítunk (87% kitermelés; olvadáspont 70°C); 9,9 g tisztított karbonátot kapunk. Forráspont (Fp.): 96°C/866 Pa IR (infravörös spektrum) vCO 1770 cm'1 'H-NMR (protonmágneses magrezonancia spektrum) (CDC13, TMS): 1,5 (s, CH3), 6,7 (s, CH). 2. példa a) terc-Butil-oxi-karbonil-L-fenil-alanin preparálására (1 képletű vegyület) L-Fenil-alanint (1,65 g; 10 millimól) vizes dioxánban (1:1; 30 ml) oldunk. Hozzáadunk 4,2 ml (30 millimól) trietil-ámint és oldódásig (körülbelül 10 perc) keverjük. Ekkor hozzáadunk 2,85 g ( 10 millimól) terc-butil-1,2.2.2- -tetraklór-etil-karbonátot és 20°C-on 6 óráig keverjük. Hozzáadunk 50 ml vizet és 2x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist In sósavoldattal megsavanyítjuk (pH 2—3), majd 3x30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A kivona-5 PH idő tartam 10 5 h 9 20 h 8 30 h tot telített nátriurn-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket etil-acetátból és petroléterből kristályosítjuk. 2,1 g várt karbonátot kapunk (79% kitermelés). Olvadáspont (Op.): 85—87°C Op *irodalmi• 86—88°C Forgatóképesség a£° = +28° (c-= 1,5; etOH) a20°irod. = +24,7° (c = 1,5; EtOH). b) N-terc-Butil-oxi-karbonil-L-alanin előállítása Az a) pont eljárását követjük. 1,78 g (20 millimól) alaninból kiindulva 3,4 g (90% kitermelés) BOC-L-alanínt kapunk. Op. = 80—81°C Oü.irod. = 83—84°C oco = —24,9° (c = 2,1 ; AcOH) al°irod. = -22,4° (c = 2,1; AcOH). 3. példa terc-Butil-oxi-karbonil-L-orolin előállítása A 2. példa eljárását követjük. 1,15 g (100 millimól) L-prolinból kiindulva 1,95 g (91% kitermelés) várt karbonátot kapunk. Op. = 130— 13TC Op. írod. = 132—133°C aő° = —60° (c = 2,0; AcOH) aláírod. = —60,2 (c = 2,0; AcOH). 4. példa terc-Butil-oxi-karbonil-glícin ( BOC-Gly) előállítása A 2. példa eljárását követjük. 0,75 g (10 millimól) glicinből kiindulva 1,5 g (86% kitermelés) várt karbamátot kapunk. Op. = 80—85°C Op .íred. = 86—88°C. 5. példa a) BOC-Gly előállítása ellenőrzött pH-nál 5,6 g (0,075 mól) glicint 150 ml vizes dioxánban (50%) oldunk és a pH-t 4n nátronlúggal beállítjuk. Egy adagban hozzáadunk 23,6 g (0,083 mól) 1 2.2.2-tetraklór-etil-terc-butil-karbonátot és a pH-t 4n nátrium-hidrid-oldat hozzáadásával állandó értéken tartjuk. A reakció lezajlása után hozzáadunk körülbelül 200 ml vizet, majd a vizes fázist 2x100 ml etil-éterrel mossuk. A vizes fázist 6n sósavoldattal pH 3-ig megsavanyítjuk és 3x200 ml etil-acetáttal (AcOEt) extraháljuk. Szárítás és az oldószer lepárlása után AcOEt/petroléter (40—70°C) elegyből átkristályosítjuk. 85—87°C-on olvadó BOC-glicint kapunk. 6 ogyasztás kitermelés 2 ekv, 45% 2 ekv, 71,4% 1 ekv. 31 % 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 lúgf 5
