194812. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiszta 2-izopropil-valeronitril származékok előállítására
194812 141°C közé esett, az előírt vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok tanúsága szerint idegen szennyezést 1—3% közötti mennyiségben tartalmazott. Ezek közül az említett gyógyszerkönyv vizsgáló körülményei között említésre méltó a vékonyréteg-kromatográfiában R/ 0,50; illetve R/ 0,68 értékeknél megjelenő VIII, illetve IX képletű származék, valamint az R; 0,66, illetve R/ 0,28 értékű X, illetve XI képletű vegyület. A szennyezések azonosítására végzett kísérletek során az ismert eljárásokkal elkészített Verapamil mellől a szennyezéseket az alábbi módszerrel izoláltuk: 1 g Verapamil sósavsót feloldottunk 1 ml toluol-metanol-aceton-ecetsav 70:20:5:2,5 arányú elegyében és 200 g szilikagélen (MERCK GEDURANr; Kerngrösse: 0,663—0,2) oszlopkromatográfia segítségével tisztítottuk. Eluens: toluol-metanol-aceton-ecetsav . 70:20:5:2,5 arányú oldószerelegy Frakciók nagysága: 10 ml/frakció Csepegési sebesség: 7,5 ml/perc. Az egyes frakciók rész-analizisét vékonyréteg-kromatográfiával, a fenti eluáló oldószerelegyben futtatva végeztük el. A kromatografálás eredményeként a fenti szennyezések az Rf értékek csökkenő sorrendjében az alábbi sorszámú frakciókból izolálhatóak: 1. ) A 21—30. s.sz. frakció megfelel az R/ 0,68-nál detektálható szennyezésnek. Az anyag szerkezetét a 'H és 13C NMR spektrumok egyértelműen igazolták — így az megfelel a IX képletű N-bisz-(4’-ciano-4’-izopropil-4’- (3”,4”-dimetoxi-fenil) - buti 1-3,4- -dimetoxi-fenil-etil-aminnak. 2. ) A 32—37. s.sz. frakció megfelel az Rf 0,66-nál detektálható szennyezésnek. Az anyag szerkezete a XII képletnek felel meg: 3,4-dimetoxi-fenil-karbonsav (veratrumsav) — amint a 'H és 13C NMR spektrum igazolja. 3. ) A 41—50 s.sz. frakció megfelel az R/ 0,50-nél detektálható szennyezéseknek. Szerkezete a ‘H NMR spektrum alapján egyértelműen 5- [ (3’,4’-dimetoxifenetil ) -amino] -2- (3,4- -dimetoxifenil)-2-izopropil-valerönitril (VIII képlet). 4. ) A 180—193 s.sz. frakció megfelel az R; 0,33-nál detektálható szennyezésnek. Szerkezete a ‘H NMR spektrum alapján 5-[(3’,4’-dimetoxifenil) -metilamino] -2- (3-hidroxl-4- -metoxi-fenil)-2-izopropil-valeronitril. 5. ) A 194—198. s.sz. frakció megfelel az R? 0,30-nál detektálható szennyezésnek. Szerkezete a 'H NMR spektrum alapján 5-[(3’.4’-dimetoxifenetil) -metilamino] -2- (3-metoxi-4- -hidroxifenil) -2-izopropil-valeronitrif. 6. ) A 200—208 s.sz. frakció megfelel az Rf 0,28-nál detektálható szennyezésnek. Szerkezete N-metil-N- (2’-propenil) - (3,4-dimetoxifenil)-etilamin a 'H NMR spektrum alapján (XI képlet). Megállapítottuk, hogy a V képletű homoveratrilamin és a II képletű metil-homoverat-3 rilamin igen közeli forráspontja miatt (Fp12: 166—168, illetve Fpn: 159°C) desztillációs úton, — különösen az előbbi 1—5% mennyiségben, szennyezésként való jelenléte esetén— nem választható el. A szintézis során a nemkívánt V képletű homoveratrilamin is továbbreagál — és több átalakulás után szenynyeződéseiben jelenik meg. Találmányunk további alapját az a felismerés jelentette, hogy az ün. „Kapcsolási" zárólépés során a reakciókörülmények, ill. a bázikus kondenzálószer hatására sósav eliminációval XI képletű bomlástermék, lánc rövidüléssel pedig X képletű karbonsav származék is keletkezett melléktermékként, amelyek a célvegyület minőségét szintén kedvezőtlenül befolyásolták. Találmányunk tárgya javított mellék- és bomlástermékektől gyakorlatilag mentes I képletű Verapamil és sói előállítására, az 1. lépésben az V képletű vegyület benzaldehiddel történő reagáltatásával, a kapott Schiíf-bázis metilezésével, és a kapott kvaterner vegyület vizes bontásával, a 2. lépésben a kapott II képletű vegyület l-klór-3-bróm-propánnal történő reagáltatásával, a 3. lépésben a kapott III képletű vegyület IV képletű vegyülettel történő reagáltatásával, oly módon, hogy az 1. lépésben a kapott 1—5 t% V képletű amint tartalmazó II képletű vegyület mellől az V képletű vegyületet eltávolítjuk — a reakcióelegy V képletű vegyület-tartalmának megfelelő mennyiségű — benzaldehiddel történő reagáltatással és a kapott XIII képletű vegyületről a legfeljebb 0,5 t% V képletű amint tartalmazó tiszta II képletű vegyület ledesztillálásával, így a 2. lépésben olyan III képletű vegyületet kapunk, amely gyakorlatilag mentes a VI és VII képletű melléktermékektől és így végül a 3. lépés során olyan I képletű vegyületet kapunk, amely gyakorlatilag mentes a VI, VII, VIII és IX képletű melléktermékektől, majd a kapott I képletű vegyület mellől a XI képletű bomlásterméket savaddíciós sójává alakítva vízzel szelektíven kioldjuk, és a X képletű bomlásterméket lúgos extrakcióval eltávolítjuk. Találmányunk megvalósításakor az 1. lépésben célszerűen oldószer jelenlétében dolgozunk. Erre a célra aromás szerves oldószereket — például toluolt alkalmazhatunk. A reakció során keletkező vizet a reakcióelegyből folyamatosan elvezetjük. A reagáltatást addig folytatjuk, amíg a szennyezés teljes egészében Schiff-bázissá alakul. Ezt legegyszerűbben úgy detektáljuk, hogy az elegyből mintát veszünk és vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizzük az elegy összetételét. Szükség esetén további benzaldehid adagolásával tesszük teljessé a reakciót. A tiszta homoveratrilamint a Schiff-bázistól desztillálással választjuk el. Eljárásunk 3. lépése során a IV képletű és a III képletű vegyületeket valamely bázikus anyag — előnyösen riátriumamid — jelenlé4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
