194812. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiszta 2-izopropil-valeronitril származékok előállítására
194812 tében reagáltatjuk. Oldószerként előnyösen alkalmazhatunk ebben az esetben is toluolt. A találmányunk szerinti eljárással megvalósítottuk az iparilag legegyszerűbb, régi eljárásnak olyan változatát, amelynek terméke 0,05—0,1 t% szennyezésnél többet nem tartalmaz, — vagyis amely gyakorlatilag mentes a szennyezésektől és hatóanyagtartalma 99 t% feletti. Eljárásunkat a példákban mutatjuk be részletesebben. Példák 1) Egy 500 ml-es, keverővei, vízleválasztó feltéttel, hűtővel ellátott háromnyakú gömblombikba bemérünk 84 g (0,43 mól) 2—5%ban 2-(3,4-dimetoxifenil)-etilaminnal szennyezett 2-(3,4 dimetoxifenil)-metil-etilamint. Feloldjuk 200 ml toluolban, majd az elkészített oldathoz 2,1 g (0,02 mól) benzaldehidet adunk. A reakcióelegyet forrásba hozzuk és viszszafolyós desztil 1 áeió közben a reakcióban keletkező vizet a vízleválasztó feltéten keresztül elkülönítjük. A műveletet a kiindulási 2- - (3,4-dimetoxifenil) metil-etil-aminnak 2-(3,4- -dimetoxifenil) -etilamin szennyezettségétől függően további sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazott benzaldehid hozzáadagolásával addig folytatjuk, míg a szennyezést teljes egészében át nem alakítottuk a megfelelő Schiff-bázissá. A vékonyréteg-kromatográfiásan, valamint gázkromatográfiásán ellenőrizhető végpont elérése után a reakcióelegyről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk majd a bepárlási maradékot további vákuum-desztillációnak alávetve 76 g (0,389 mól) 2-(3,4 dimetoxi-fenil)-metiletilamint nyerünk Fp 0,67—0,93 kPa nyomáson =150— 152°C gázkromatográfiás 0,1—0,5% 2-(3,4- -dimetoxifenil)-etilamint tartalmaz). Desztillációs maradékként nagyrészt a kiindulási anyagot szennyező 2-(3,4 dimetoxifenil)-etilaminnak benzaldehiddel képzett ún. „Schiff-bázis"-át nyerjük, melyből kívánt esetben vizes kezeléssel a komponensek elkülöníthetők. 2.) Egy háromnyakú, 1 literes, mechanikus keverővei, hűtővel, gázbuborékoltatóval ellátott gömblombikba 125,2 g (0,461 mól) N- (3-klórpropil) -N-metil-3,4-dimetoxifenil-etilamin (az l.sz. példa szerint kezelt 2-(3,4- -dimetoxifenil) -metil-etilaminból önmagában ismert módon készített) 220 ml toluolban készült oldatában 106 g (0,483 mól) a-izopropil-veratrilcianidot oldunk, majd 40 ml (kb. 40 g, 0,517 mól) 50%-os toluolos nátrium-amid szuszpenziót adunk az oldathoz. Keverés közben 1,5 óra alatt forráspontig melegítjük a szuszpenziót és 1,5 órán keresztül visszafolyós desztillációval forraljuk. (A felmelegítés és a forralás közben gázfejlődés észlelhető). A reakcióelegyet visszahűtjük és 30°C alatt kevertetés és hűtés közben 120 ml vizet adagolunk bele. 5 ' 4 Az anyagot 10 percig kevertetjük, választótölcsérbeji elválasztjuk az alsó vizes fázist, majd a toluolos fázist 240 ml 5.%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. A toluolos oldatot 4 ml (0,0476 mól) tömény vizes sósavoldat és.34 ml víz elegyítésével készült sósav oldattal extraháljuk, majd a fázisok elkülönítése után az extrakciót' 4,2 ml (0,05 mól) tömény vizes sósavoldat, 60 ml víz és 25 ml metilalkohol elegyével folytatjuk, végül kétszer 32 ml vízből, 5 ml metilalkoholból 6 g nátriumkloridból és 0,15 ml tömény vizes sósavoldatból készült oldattal fejezzük be az extrakciót. A toluolos oldatot 1 x 120 ml és 2 x 60 ml tömény vizes sósavoldat és víz 1:1 arányú elegyével, majd 60 ml 60°C-os vízzel extraháljuk. A sósavas-vizes részleteket egyesítjük és 266 ml kloroformmal extraháljuk. Az alsó kloroformos fázist leválasztjuk, majd a felső vizes részt 48 ml kloroformmal ismételtén extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatokat vákuumban bepároljuk; a bepárlás végén 100°C-on szívatva tesszük teljessé az oldószermentesítést. A bepárlási maradékot tömegére számított 1,0-szeres térfogatú metanol, és 1,5-szeres térfogatú izopropilalkohol elegyében oldjuk, 1 g aktívszénnel derítjük, szűrjük, a szűrőt a bepárlási maradék tömegére számított 0,5-szörös térfogatú izopropilalkohollal mossuk. Az egyesített szűrletet 30—35°C-on oltókristállyal beoltjuk és így kristályosodni hagyjuk. A bőséges kristálykiválás után 0°C-ra lehűtve a kristályszuszpenziót 8 órán keresztül tovább kristályosítjuk, majd a kivált terméket leszívatjuk, a szűrön 2 x 25 ml hideg izopropilalkohollal fedjük, 50—55°C-on tömegállandóságig szárítjuk. A termék Verapamil-hidroklorid (5-(3,4-dimetoxifenil)-metilamino) -2- (3,4-dimetoxifenil) -2-izopropil-valeronitril-hidroklorid) tömege: 163 g (72%); gyógyszerkészítés céljára felhasználható. Minősége kielégíti a Brit Gyógyszerkönyv 1980 Add. 1982. kritériumait, így pl.: — az anyag 141°C és 144°C között olvad — infravörös spektruma — 0,5%-os káliumbromid pasztillában felvéve — az összehasonlító standarddal azonos hullámhosszakon mutat fényabszorpciós minimumot és maximumot. — hatóanyagtartalma vízmentes közegben, perklórsav titrálással meghatározva és az eredményt száraz anyagra vonatkoztatva nagyobb mint 99%. — idegen szennyezést a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok tanulsága szerint legfeljebb 0,5 t%—0,1 f% közötti együttes mennyiségben tartalmaz. összehasonlító példa: 3.) .1.154.810 sz. NSZK szabadalmi leírás (7. példa) eljárásának reprodukciója. 219,3 g (1 mól) a-izopropil-veratrilcianid 2000 ml toluolban készült oldatához 339,2 g (1,1 mól) N-(3-klór-propil)-N-metil-3,4-dimet-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
