194809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett enamid-vegyületek és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194809 9 II. táblázat (folyt. ) 10 Gyógyszerkészítmény Adag (mg/kg) V.M.W. % M.S. (nap) P.S. (%) Ciklofoszfamid 360- 6,6 31 Ciklofoszfamid 360- 10 34 + 10 + S 86 50 Ciklofoszfamid 450- 14 20 Ciklofoszfamid 450- 10,4 34 + 70 + S 86 50 Ciklofoszfamid 540- 18,6 12 Ciklofoszfamid 540-11,6 38,5 + 204 + S 86 50 az LOU/2 törzsű patkányokra transzplantál- 25 ható tumor, amelyet részletesen C. Deckers, F. Mare, L. Deckers-Passeu és A. Trouet, Adriamicin Review, I. rész, 1973, 79-86 old. közleménye ismertet. 48 órával a tumor-sejtekkel történő beol- 30 tás után a lent leírt gyógyszerkészítményt adtuk be a patkányoknak, ugyancsak intraperitoneális injekcióban, 105 mg/kg adagban. összehasonlításul egy 12 hasonló patkánybó1 álló csoport ugyancsak 1 millió L311 leu- 35 kémiai-sejttel fertőzött állatait a leukémiasejtekkel történő beoltás után 48 órával csupán doxorubicinnel kezeltük intraperitoneális úton, egy további 12 hasonló patkányból álló csoport állatait pedig csupán 1 millió L311 leukémia-sejttel oltottuk be és semmilyen gyógyszeres kezelést nem adtunk az állatoknak. A csupán leukémia-sejtekkel beoltott csoport átlagos túlélése 15,9 nap volt, a leukémia-sejtekkel beoltott és csupán doxorubicinnal ke- 45 zeit csoportban az átlagos túlélési idő 27,6 nap, a találmány szerinti gyógyszerkészítménnyel kezelt csoportokban pedig 33,6 nap volt. A leukémia-sejtekkel beoltott, de gyógy- 50 szerrel nem kezelt csoportban az első elhullás 14 nappal a leukémia-sejtekkel történő beoltás után következik be. Á doxorubicinnal kezelt csoportban a megfelelő időtartam 16 nap, a találmány szerinti készítménnyel kezelt cso- 55 portban pedig 21 nap volt. Az eredményekből következik, hogy a leukémiás patkányoknál a találmány szerinti gyógyszerkészítménnyel történő kezelés a túlélési időt számottevően meghosszabbítja. 60 7. — 11. példa Az 1. példában leírthoz hasonló módon álltjuk elő az alábbi III. táblázatban felsorolt további, Z helyén a táblázatban megadott csoportot tartalmazó (I) általános képletű (n=l) 55 vegyületeket. 6 5. példa A doxorubicin toxikusságának gátlása in vivo Patkányon egyetlen 10 mg/kg adag doxorubicin szubkután injekció útján történő beadása a májban a minimális P450 citokrom tartalom 20%-os csökkenését, a benzo (a) pirén-hidroxiláz aktivitás erős csökkenését és az aldrin-monooxigenáz aktivitás 85%-os csökkenését idézi elő. Az antitoxíkus referencia-anyagként általában alkalmazott ciszteamin beadása nem védi meg az állatokat a doxorubicinnak a P450 citokrom-szintre gyakorolt hatása ellen. Másrészről a benzo(a)pirén-hidroxiláz aktivitás csökkenése ilyen esetekben nem haladja meg a 20%-ot, az aldrin-monoxigenáz aktivitás csökkenése pedig csak 40%. A kísérletben a patkányoknak doxorubicin és (p-metoxi-fenil-acetil)-dehidroalanin egyenlő súlyarányú keverékének egyetlen 10 mg/kg adagját adtuk be injekció útján. Ebben az esetben a minimális P-450 citokrom-tartalom 60%-kal növekedett, a benzo (a) pirén-hidroxiláz aktivitás 20%-kai növekedett, az aldrin-monooxigenáz aktivitás csökkenése pedig csupán 5% volt. Ezek a kísérleti eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti acilezett enamid-vegvület teljes mértékű védelmet nyújt a doxorubicin fent említett háromféle toxikus hatása ellen. 6. példa Gyógyszerkészítmény A gyógyszerkészítményt 4 g (p-metoxi-fenil-acetil)-dehidroalanin— amelyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő — és 0,2g doxorubicin összekeverése útján állítjuk elő. Egy 6 LOU/2 törzsű patkányból (átlagos testsúlyuk 160 g) álló csoport állatainak intraperítoneális injekció útján 1 millió L311 leukémiai-sejtet adtunk be. Az L311 leukémia egy
