194807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tironin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194807 (iv) egy R7 vagy R8 csoportot egy másik R7 vagy R8 csoporttá alakítunk át; (v) eltávolítjuk bármely védőcsoportot; (vi) gyógyászati szempontból el fogadható sót képzőnk. A (III) általános képletű vegyidet reakciója egy olyan (IV) általános képletű vegyülettel, amelyben R12 jelentése halogénatom, oly módon végezhető, hogy a reaktánsokat egy megfelelő szerves oldószerben — pl. diklór-metánban vagy metil-etil-ketonban — melegítjük, előnyösen egy bázis — pl. kálium-karbonát — jelenlétében. Az olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyekben Ar’ jelentése védett Ar csoport, ( 111 A) általános képletű vegyületekből állíthatók elő; e képletben R jelentése hidrogénatom vagy védett hidroxilcsoport, amely szelektív módon eltávolítható a védett G2 csoport jelenlétében, amilyen pl. az -0-CH2-fenil-csoport, Ar’ jelentése védett Ar csoport és G2 és R10 jelentése a (III) általános képlettel kapcsolatban megadott. A megfelelő reakciólépések pl. olyan (III) általános képletű vegyület esetében, amelyben X jelentése oxigénatom és Ar’ jelentése védett Ar csoport, egy olyan (IIIA) általános képletű vegyület acilezése, amelyben R jelentése -0-CH2-fenil-csoport, majd ezt követően hidrogenolízis. A ( 111 A) általános képletű vegyületek (111B) általános képletű vegyületekből állíthatók elő — e képletben R jelentése hidroxil- vagy védett hidroxilcsoport, amely egy védett G2 csoport jelenlétében szelektív módon eltávolítható, és G2 és R10 jelentése a ( 111 A) általános képlettel kapcsolatban megadott —, pl. oly módon, hogy egy (11IB) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy védett hidroxilcsoport, (i) egy 2-alkoxi-5-halogén-piridinnel reagáltatunk n-butil-lítium jelenlétében, olyan (IIIA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ar’ jelentése 6-a!koxi-3- -piridil-csoport; (ii) egy 5-alkoxi-2-halogén-piridinnel reagáitatunk n-butil-lítium jelenlétében, olyan (IIIA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ar’ jelentése 5-alkoxi-2- -piridil-csoport; (iii) egy 4-alkoxi-fenil-magnézium-bromiddal reagáltatunk olyan ( 111 A) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ar’ jelentése 4-alkoxi-fenil-csoport. Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése oxigénatom és Ar’ jelentése 6-oxo-3(lH)-piridazini!-csoport, oly módon állíthatók elő, hogy egy (IIIB) általános képletű vegyületet — amelyben R jelentése védett hidroxilcsoport — pl. nátrium-bór-hidriddel redukálunk, majd a terméket 9 6 foszfor-tribromiddal, nátrium-cianiddal és ezt követően egy (VIII) általános képletű vegyülettel — pl. 3,6-diklór-piridazinnal — reagáltatjuk (IIIC) általános képletű vegyületek előállítására; e képletben R jelentése védett hidroxilcsoport, R10 és G2 jelentése a (IIIA) általános képlettel kapcsolatban megadott és Ar’ jelentése 3-klór-3-pírídaziníl-csoport. Az így kapott (IIIC) általános képletű vegyület savas vagy bázisos hidrolízise — pl. sósavval ecetsavban vagy nátrium-acetáttal ecetsavban és ezt követően sósavval ecetsavban — , majd a védőcsoport eltávolítása az R csoportból olyan (III) általános képletű vegyületet eredményez, amelyben X jelentése oxigénatom és Ar jelentése 6-oxo-3(lH)-piridazin 1-csoport. Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben Ar jelentése 6-oxo-3(lH)-piridil-csoport, az olyan (III) általános képletű vegyületek átalakításával állíthatók elő, amelyekben Ar jelentése 6-alkoxi-3-piridil-csoport. , Xz olyan (IIIB) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése pl. -0-CH2-fenil-csoport, az olyan (IIIB) általános képletű vegyületek benzilezésével állíthatók elő, amelyekben R jelentése hidroxilcsoport. Azok a (IIIB) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése hidroxilcsoport, a szokásos módszerekkel állíthatók elő (pl. H. Ulrich és munkatársai szerint, J. Org. Chem. 1974,39,2437). Azoka (III) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése kénatom, oly módon állíthatók elő, hogy egy (IIIA) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése hidrogénatom, pl. klórral és ólom-tiocianáttal vagy kálium-tiocianáttal reagáltatunk metanolban, majd trifenílfoszfinnai és vizes savval kezeljük a reakcióterméket. A (IV) általános képletű vegyületek a szakember által ismert módon állíthatók elő. Ilyen módszereket ismertet pl. a következő kézikönyv: Thyroid Hormones and Analogues. I. Synthesis, Physical Properties and Theoretical Calculations. E.C. Jorgensen, Hormonál Proteins and Peptides, Vol., VI. 1978, Academic Press, New York, valamint az ebben idézett hivatkozások. Egy (IVA) és egy (V) általános képletű vegyület reakcióját szerves oldószerben végezhetjük bázis, egy réz-katalizátor és előnyösen egy gyűrűs éter jelenlétében. Megfelelő oldószerek pl. az alkoholok — pl. a metanol vagy az etanol —, a halogénezett oldószerek — pl. a diklór-metán vagy a kloroform —, a dimetil-formamid vagy a dimetil-szulfoxid. A reakciót előnyösen diklórmetán oldószerben hajtjuk végre. Megfelelő bázisok a tercier aminok — pl. a trietil-amin — és az alkálifém-hidridek és alkálifém-alkoxidok, pl. a nátrium-hidrid vagy a kálium-terc-butilát. Bázisként előnyösen tri-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
